為了緩解增長(zhǎng)焦慮，海外大藥廠們開啟“氪金”模式，重磅收購應(yīng)接不暇。巨頭們的動(dòng)作，某種程度上也值得行業(yè)關(guān)注。畢竟，這可是大藥廠們經(jīng)過深思熟慮之后，挖掘的新藍(lán)海。

       前后不到20天，艾伯維和百時(shí)美施貴寶就踏入了同一條河流。

       12月7日，艾伯維宣布以87億美元收購Cerevel。Cerevel管線較多，但核心管線是毒蕈堿受體M4的選擇性正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑emraclidine，該藥物開發(fā)的適應(yīng)癥是治療精神分裂癥，已經(jīng)進(jìn)入2期臨床。

       12月22日，百時(shí)美施貴寶更加豪氣，宣布以140億美元收購Karuna公司。Karuna的核心管線，也是一款作用于毒蕈堿受體的藥物。

       那么，一個(gè)月時(shí)間，230億美元入局，艾伯維、百時(shí)美施貴寶到底在賭什么？

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       值得押注的精神分裂癥市場(chǎng)

       從臨床需求角度來說，精神分裂癥市場(chǎng)是一個(gè)值得大藥企押注的市場(chǎng)。

       所謂精神分裂癥是一種嚴(yán)重、復(fù)雜和使人衰弱的心理健康障礙，其特征是一系列癥狀，包括妄想、幻覺、言語或行為紊亂、言語遲緩和情感遲鈍。

       這一患者群體規(guī)模極大。一項(xiàng)針對(duì)全球129項(xiàng)數(shù)據(jù)的分析顯示，2016年全球精神分裂癥發(fā)病率約為0.28%。這意味著，全球超2000萬人深受該疾病之困。根據(jù)我國(guó)衛(wèi)健委和科學(xué)部發(fā)起的一項(xiàng)研究，國(guó)內(nèi)發(fā)病率似乎更高，達(dá)到0.6%。以14億人口計(jì)算，國(guó)內(nèi)患者人數(shù)大約在840萬左右。

       對(duì)于患者本身來說，這一疾病對(duì)于他們來說是長(zhǎng)期、持續(xù)性折磨，不僅危害身心健康，還包括生命安全；而對(duì)于家庭和社會(huì)來說，這一疾病同樣會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。

       因?yàn)榧彝バ枰吨T陪護(hù)等措施，據(jù)統(tǒng)計(jì)，只有10%到20%的精神分裂癥患者能夠獲得一份穩(wěn)定工作，大部分患者并不能自給自足?？傮w來說，精神分裂癥患者有著極為急切的治療需求。

       然而，現(xiàn)有治療藥物均存在依從性不高、覆蓋面不足等缺點(diǎn)。

       依從性不高，是因?yàn)楝F(xiàn)有治療藥物涉及嚴(yán)重的神經(jīng)和代謝副作用，導(dǎo)致患者依從性不高，治療難以持續(xù)。

       目前，精神分裂癥主要使用抗精神病藥物治療，包括第一代（典型）抗精神病藥物，如氟哌啶醇和氯丙嗪，以及第二代（非典型）抗精神病藥物，如利培酮、奧氮平和氯氮平。

       從比例來看，大約10%的患者將第一代藥物作為一線治療，而90%的患者將第二代藥物作為一線治療。但這兩類藥物均存在較大的副作用，包括男性乳房增大、體重增加、錐體外系癥狀、代謝紊亂和心腦血管疾病等。

       這導(dǎo)致停藥率較高。有數(shù)據(jù)顯示，現(xiàn)有藥物治療的患者，18個(gè)月內(nèi)依從率約60%，停藥率74%。而停藥的患者復(fù)發(fā)率很高，一年時(shí)復(fù)發(fā)率為77%，兩年時(shí)復(fù)發(fā)率為90%。

       覆蓋面不足，則主要由以下兩點(diǎn)原因造成。

       其一，部分患者對(duì)藥物治療缺乏反應(yīng)，也被稱之為“難治性精神分裂癥”，這一患者群體比例達(dá)30%。遺憾的是，我們至今仍然不清楚，治療有效和治療無效患者之間的差異是什么。

       其二，針對(duì)陰性癥狀缺乏有效治療手段。根據(jù)有無癥狀，精神分裂癥分為陽性、陰性群體，因?yàn)殛幮园Y狀并不明顯，臨床開發(fā)難度更大，目前尚無針對(duì)陰性患者有效的藥物上市。

       大規(guī)模的患者群體、有待新療法面世的臨床需求，精神分裂癥自然成了大藥企的掘金之地。

       / 02 /

       被寄予厚望的毒蕈堿受體

       患者對(duì)更有效和更安全療法的需求，為精神分裂癥藥物提供了相當(dāng)大的市場(chǎng)機(jī)會(huì)。這也讓毒蕈堿受體，走上臺(tái)前。

       關(guān)于精神分裂癥病因的主要理論之一是，乙酰膽堿和多巴胺的失衡。而毒蕈堿受體的激活可防止乙酰膽堿的釋放，因此有可能帶來比其他治療藥物“增效低毒”的特點(diǎn)。

       實(shí)際上，早在1990年，刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的毒蕈堿受體的潛在療法就研究火熱。

       彼時(shí)，多項(xiàng)研究已經(jīng)證明，刺激毒蕈堿受體，特別是M1和M4受體，能夠減輕精神病癥狀和認(rèn)知障礙。

       但不幸的是，毒蕈堿受體激動(dòng)劑也難以避免高毒性的問題。先驅(qū)xanomeline雖然效果不錯(cuò)，但是停藥率超過50%，最終不了了之。

       不過，醫(yī)學(xué)界對(duì)于毒蕈堿受體的研發(fā)從未停止，由此也有部分藥企基于自己獨(dú)特的見解，率先脫穎而出。

       Karuna便是最成功的選手。Karuna認(rèn)為，毒蕈堿受體激動(dòng)劑誘發(fā)高毒性的問題遭遇，不僅會(huì)刺激中樞神經(jīng)中的毒蕈堿受體，也會(huì)刺激外周組織中的毒蕈堿受體。

       因此，Karuna研發(fā)的KarXT，通過采用毒蕈堿受體激動(dòng)劑和拮抗劑復(fù)方劑的方式，解決了藥物刺激外周毒蕈堿受體的bug：

       KarXT應(yīng)用強(qiáng)效激動(dòng)劑酒石酸的同時(shí)，輔以無透過血腦屏障能力的拮抗劑曲司氯銨，使得復(fù)方制劑在刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的毒蕈堿受體的同時(shí)，抑制外周組織中的毒蕈堿受體被過度激活，最大 程度避免外周毒性。

       事后來看，Karuna的押注成功了。當(dāng)前，KarXT在陽性患者群體中展現(xiàn)了突出的療效，并且安全性也是可控，這支撐力Karuna百億美金市值的關(guān)鍵。

       雖然與Karuna思路不同，但Cerevel也有上岸的潛力。Cerevel認(rèn)為，傳統(tǒng)的毒蕈堿受體激動(dòng)劑之所以毒副作用較高，是因?yàn)榧せ盍μ嗟氖荏w亞型導(dǎo)致，因此其設(shè)計(jì)的emraclidine，只針對(duì)毒蕈堿受體M4亞型。

       根據(jù)公司開展的1b期試驗(yàn)B 分實(shí)驗(yàn)，52名精神分裂癥患者總體耐受性良好，沒有與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件或與治療相關(guān)的受試者停藥。也正因此，Cerevel也收獲了艾伯維的青睞。

       / 03 /

       有待持續(xù)推進(jìn)的賭局

       雖然艾伯維和百時(shí)美施貴寶斥巨資入局，但并不意味著這場(chǎng)大戰(zhàn)已經(jīng)結(jié)束。

       從位次來看，在精神分裂癥領(lǐng)域，KarXT大概率會(huì)率先成為“變革者”。

       畢竟，現(xiàn)有治療藥物大都是上世紀(jì)90年代批準(zhǔn)的古老品種，精神分裂癥治療領(lǐng)域已經(jīng)太久沒有“新人”出現(xiàn)了。而KarXT即將打破這一僵局。

       當(dāng)前，KarXT用于治療成人精神分裂癥的新藥申請(qǐng)已被美國(guó)FDA受理，PDUFA目標(biāo)日期為2024年9月26日。如果獲得批準(zhǔn)，KarXT將成為數(shù)十年來用于治療精神分裂癥的首 個(gè)新機(jī)制藥物。

       對(duì)于全球藥企來說，這場(chǎng)以滿足臨床需求出發(fā)點(diǎn)的探索仍會(huì)繼續(xù)。

       一方面，如何對(duì)陰性、乃至難治性精神分裂癥患者帶來更好的治療選擇仍未有明確答案；另一方面，持續(xù)提高藥物的依從性仍是需要攻堅(jiān)的方向。

       當(dāng)前，KarXT在針對(duì)陰性患者開展臨床探索之外，還開展了針對(duì)難治性精神分裂癥以及輔助治療精神分裂癥的臨床研究。

       若最終臨床成功，意味著KarXT將成為首 款全面覆蓋精神分裂癥的治療藥物；而輔助治療的性質(zhì)，也決定了其與現(xiàn)有藥物除了競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，還有合作關(guān)系，能夠進(jìn)一步增加覆蓋人群。

       不管Karuna、Cerevel最終上限如何，這兩家公司目前帶來的故事已經(jīng)足夠勵(lì)志。比如，Karuna上市之初市值不到7億美金。但隨著KarXT臨床的逐步推進(jìn)，在精神分裂癥領(lǐng)域的積極數(shù)據(jù)讀出，Karuna市值水漲船高，最終以超百億價(jià)格被百時(shí)美施貴寶收購。

       這也進(jìn)一步提醒藥企，要想獲得市場(chǎng)認(rèn)可，關(guān)鍵還是實(shí)實(shí)在在鉆研需求，用臨床數(shù)據(jù)去打動(dòng)市場(chǎng)，而不是虛無縹緲的故事。