12月18日，據(jù)CDE官網(wǎng)顯示，益方生物的KRAS G12C靶向藥物格舒瑞昔片（D-1553片）擬納入優(yōu)先審評(píng)，用于既往經(jīng)一線系統(tǒng)治療后疾病進(jìn)展或不可耐受的、并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療。

       圖1. 格舒瑞昔片納入優(yōu)先審評(píng)，來源：CDE官網(wǎng)

       RAS是一種重要的致癌基因，此前一直被認(rèn)為是“不可成藥”靶點(diǎn)，直到安進(jìn)的Sotorasib獲批上市才打破了這個(gè)局面。然而Sotorasib上市之后市場(chǎng)表現(xiàn)不佳，銷售額不達(dá)預(yù)期，近期還受到了FDA ODAC對(duì)其療效的質(zhì)疑，Sotorasib或?qū)⒚媾R退市。

       Mirati的Adagrasib是全球第二款上市的KRAS G12C抑制劑，Adagrasib的商業(yè)化之路也不順利，其在歐盟的上市也遇到了阻礙，7月份上市申請(qǐng)被EMA建議拒絕。盡管如此，Mirati還是受到很多大藥企的青睞，最終于10月8日被BMS以每股58美元、總價(jià)48億美元的現(xiàn)金收購，但是收購價(jià)低于前兩年預(yù)估的105-120億美元。

       雖然KRAS G12C已有兩款抑制劑獲批上市，但是它們沒有達(dá)到市場(chǎng)預(yù)期效果，而且除了G12C突變之外，KRAS還有12D和G12V等其它突變，KRAS抑制劑還面臨著巨大未被滿足的需求，KRAS的開發(fā)仍然有很大的意義，國內(nèi)外藥企紛紛加入布局。益方生物D-1553片被納入優(yōu)先審評(píng)，使得國產(chǎn)KRAS G12C抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)力更強(qiáng)一步。

       01

       KRAS突變與癌癥的關(guān)系

       RAS是一種常見的致癌基因，包括KRAS、NRAS和HRAS，在體內(nèi)有與GTP結(jié)合的“on”和與GDP結(jié)合的“off”兩種狀態(tài)，當(dāng)這兩種狀態(tài)失衡時(shí)，容易引起癌癥等疾病。

       RAS突變?cè)诤芏喟┌Y中出現(xiàn)，其中KRAS突變是最常見的RAS突變類型，近90%胰腺癌、30-40%結(jié)腸癌、15-20%的肺癌患者體內(nèi)均出現(xiàn)過KRAS基因突變。

       KRAS突變有很多不同的類型，如KRAS G12C、G12D、G12V和G13V等，其中12位基因突變最常見（圖2）[1]。

       圖2. KRAS突變與疾病的關(guān)系，來源：參考文獻(xiàn)1

       此前，KRAS蛋白由于無特征、近乎球形的結(jié)構(gòu)以及與GTP或GDP強(qiáng)結(jié)合力等原因，導(dǎo)致其一直被認(rèn)為是“不可成藥“靶點(diǎn)。直到首 款KRAS G12C抑制劑Sotorasib的上市，才打破了這個(gè)僵局。

       02

       KRAS G12C兩款靶向藥

       市場(chǎng)表現(xiàn)差強(qiáng)人意

       目前，僅有兩款靶向KRAS G12C的共價(jià)抑制劑Sotorasib和Adagrasib獲批上市，然而上市后的表現(xiàn)卻不盡人意。

       首 款獲批的KRAS抑制劑

       01

       Sotorasib

       Sotorasib是安進(jìn)研發(fā)的首 款獲批的KRAS抑制劑，于2021年5月28日基于II期CodeBreaK 100臨床試驗(yàn)（NCT03600883）被FDA加速批準(zhǔn)上市，CodeBreaK 100試驗(yàn)顯示sotorasib治療組患者總緩解率（ORR）為36%，疾病控制率（DCR）達(dá)到81%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為10個(gè)月。

       去年安進(jìn)公布Sotorasib的III期CodeBreaK 200臨床研究中達(dá)到無進(jìn)展生存期（PFS）主要終點(diǎn)（5.6個(gè)月 vs 4.5個(gè)月），然而關(guān)鍵次要終點(diǎn)OS沒有實(shí)現(xiàn)顯著差異（10.6個(gè)月 vs 11.3個(gè)月）。

       今年2月24日，安進(jìn)基于CodeBreaK 200研究向FDA遞交sotorasib用于既往接受過至少一次全身治療的KRAS G12C突變的NSCLC患者的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA 214665 s005）。近期，F(xiàn)DA ODAC（腫瘤藥物咨詢委員會(huì)）召開為時(shí)近6小時(shí)的會(huì)議，對(duì)安進(jìn)提交的關(guān)于sotorasib的補(bǔ)充資料進(jìn)行探討。ODAC專家組有83%（10/12）認(rèn)為由于系統(tǒng)性偏倚問題，CodeBreak 200主要終點(diǎn)PFS獲益的可靠性不足，sotorasib或?qū)⒚媾R退市風(fēng)險(xiǎn)[2]。

       Sotorasib自上市以來市場(chǎng)表現(xiàn)也不佳，2021年銷售額為0.9億美元，2022年銷售額為2.85億美元，低于硅谷銀行和華爾街的分析師的預(yù)測(cè)（超過3億美元），今年上半年sotorasib的銷售額只有1.51億美金，銷量增長12%，銷售額同比持平，20%的銷量增長被較低的凈售價(jià)和庫存水平所抵消。

       第二款獲批的KRAS抑制劑

       02

       Adagrasib

       Adagrasib是由Mirati Therapeutics研發(fā)的第二款獲批上市的KRAS G12C藥物，于2022年12月12日被FDA批準(zhǔn)上市，與sotorasib獲批適應(yīng)癥一樣，也是用于治療既往至少接受過一次系統(tǒng)治療的攜帶KRAS G12C突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

       此次獲批基于KRYSTAL-1的試驗(yàn)結(jié)果（NCT03785249）：根據(jù)RECIST 1.1確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為43%，中位DOR為8.5個(gè)月[3]。

       2021年6月1日，再鼎醫(yī)藥宣布預(yù)付6500萬美元、總價(jià)3.38億美元，獲得Adagrasib大中華區(qū)（中國大陸、香港、澳門和臺(tái)灣地區(qū)）獨(dú)家權(quán)益。

       與Sotorasib相比，Adagrasib的半衰期更長，在體內(nèi)藥效持續(xù)時(shí)間長（5.5小時(shí) vs 23小時(shí) ）以及對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者的腫瘤控制有非常好的效果。

       今年ASCO會(huì)議上，Negrao等人報(bào)道了對(duì)KRYSTAL-1試驗(yàn)中未經(jīng)治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移的KRAS G12C突變非小細(xì)胞肺癌患者的顱內(nèi)療效：Adagrasib顱內(nèi)客觀緩解率為 42%，疾病控制率為90%，無進(jìn)展生存期為5.4個(gè)月，中位總生存期為11.4個(gè)月（圖3）。

       圖3. Adagrasib顱內(nèi)療效，來源：參考文獻(xiàn)4

       Adagrasib是第一個(gè)證明在KRAS G12C突變NSCLC和未經(jīng)治療的KRAS G12C突變的腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者中有抑制活性的KRAS G12C抑制劑，支持在該人群中進(jìn)行進(jìn)一步研究 [4]。

       根據(jù)多項(xiàng)試驗(yàn)的初步結(jié)果，Adagrasib與K藥pembrolizumab的組合在攜帶KRAS G12C突變的晚期NSCLC患者的一線治療中，顯示出良好的安全性和有效性。

       近期Mirati對(duì)外公布的早期數(shù)據(jù)中，針對(duì)PD-1高表達(dá)的患者分析中，Adagrasib與K藥pembrolizumab聯(lián)合治療的ORR為63%，相較于“K藥”單藥觀察到的39%-45%的數(shù)值范圍相比，有了一定程度的提升。

       然而，Adagrasib在歐洲的上市并不順利，今年7月21日，Mirati宣布?xì)W洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會(huì)（CHMP）對(duì)于adagrasib治療KRAS G12C突變NSCLC患者的有條件上市申請(qǐng)?zhí)岢鲐?fù)面意見，建議拒絕批準(zhǔn)其在歐盟上市，對(duì)于此，Mirati計(jì)劃要求EMA重新審查其CHMP在最近的月度會(huì)議上采納的負(fù)面意見。

       不過BMS仍看好Mirati，近期將以58美元/股，總價(jià)48億美元的價(jià)格收購Mirati。Mirati的首 發(fā)管線為KRAS G12C抑制劑，后續(xù)研發(fā)管線還有PRMT5（相關(guān)文章傳送門：合成致死新興靶點(diǎn)——PRMT5潛力幾何？引GSK、AZ、先聲、石藥等藥企紛紛布局）、KRAS G12D和SOS1抑制劑等。

       Mirati計(jì)劃到2023年底完成Adagrasib在KRAS突變患者三線及以上結(jié)直腸癌的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA）。

       03

       KRAS臨床在研藥物盤點(diǎn)

       除了上述兩款KRAS G12C抑制劑之外，暫無其它KRAS抑制劑獲批上市，但是有很多臨床在研的，目前進(jìn)展較快的都是KRAS G12C抑制劑，其它KRAS抑制劑如G12D選擇性抑制劑或泛KRAS抑制劑都處于臨床早期（表1）。

       表1. 部分進(jìn)入臨床的KRAS抑制劑

       代表性化合物

       01

       Divarasib（GDC-6036）

       Divarasib是由羅氏研發(fā)的一款新型KRAS G12C抑制劑 ，有著同類最 佳的潛力，其針對(duì)KRAS G12C突變NSCLC適應(yīng)癥已開發(fā)至II/III期臨床階段。同時(shí)，也在探索其他瘤種，如結(jié)直腸癌等。

       11月份，Adrian等人在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上報(bào)道了Divarasib在KRAS G12C突變腫瘤中的I期臨床結(jié)果（NCT04449874)：在NSCLC患者中，ORR為53.4%，中位PFS為13.1個(gè)月。在結(jié)直腸癌患者中，ORR為29.1%，中位PFS為5.6個(gè)月。在其他實(shí)體瘤中，36%的最 佳反應(yīng)為部分緩解[5]。

       近期，Desai等人在Nature Medicine上報(bào)道了Divarasib和西妥昔單抗聯(lián)合治療KRAS G12C突變轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌1b期的積極結(jié)果：KRAS G12C抑制劑初治患者的ORR為62.5%（95% Cl：40.6%，81.2%）（n=24）。中位緩解持續(xù)時(shí)間為6.9個(gè)月。中位無進(jìn)展生存期為8.1個(gè)月（95%Cl：5.5,12.3）。該聯(lián)合療法的安全性與Divarasib和西妥昔單抗單藥治療一致。治療相關(guān)不良事件的出現(xiàn)導(dǎo)致4例患者 （13.8%）divarasib劑量減少，沒有停止治療[6]。

       代表性化合物

       02

       D-1553

       國內(nèi)也有很多藥企在開發(fā)KRAS抑制劑，其中勁方醫(yī)藥/信達(dá)生物的KRAS G12C抑制劑IBI351進(jìn)展最快，目前處于臨床III期，用于治療KRAS G12C突變的NSCLC和結(jié)直腸癌等，IBI351是國內(nèi)首 個(gè)被納入突破性治療晚期結(jié)直腸癌的KRAS G12C抑制劑。

       除此之外，國內(nèi)益方生物的D-1553也很有潛力。

       12月18日，CDE官網(wǎng)顯示益方生物的D-1553（格舒瑞昔片）被納入擬優(yōu)先審評(píng)品種，用于既往經(jīng)一線系統(tǒng)治療后疾病進(jìn)展或不可耐受的、并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療。

       在今年8月3日，益方生物與正大天晴達(dá)成合作協(xié)議，正大天晴將向益方生物支付最高不超過人民幣5.5億元的首付款及里程碑款，獲得D-1553在中國大陸地區(qū)開發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家許可權(quán)。

       早在去年6月10日，D-1553已經(jīng)被CDE納入突破性治療藥物，成為首 款國產(chǎn)被納入突破性治療KRAS G12C靶向藥。其旨在評(píng)估D-1553在晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的有效性的關(guān)鍵II期試驗(yàn)（D1553-102）已于去年6月啟動(dòng)。

       今年3月份，Li等人在國際知名的腫瘤學(xué)權(quán)威期刊《Journal of Thoracic Oncology》上報(bào)道了D-1553最新I期臨床研究結(jié)果：截至2022年9月12日，在74例可評(píng)估患者中，30例患者評(píng)估為部分緩解（PR），38例為疾病穩(wěn)定（SD），確認(rèn)的ORR為40.5%，DCR為91.9%。在接受RP2D（600 mg BID）劑量的62例可評(píng)估患者中，也觀察到了類似的療效，ORR和DCR分別為38.7%和90.3%，顯示出了與在國外批準(zhǔn)上市的sotorasib和adagrasib相似的有效性[7]。

       代表性化合物

       03

       MK-1084

       MK-1084是由默沙東公司研發(fā)的靶向KRAS G12C的抑制劑，在今年的EMSO會(huì)議上，默沙東公布了MK-1084作為晚期實(shí)體瘤的單藥治療，以及與帕博利珠單抗聯(lián)合一線治療轉(zhuǎn)移性NSCLC的I期、開放標(biāo)簽、全球、劑量遞增研究（NCT05067283）的初步結(jié)果。

       研究結(jié)果表明：截至2023年4月5日，第1組有43人接受了MK-1084，第2組有15人接受了MK-1084和帕博利珠單抗聯(lián)合治療。第1組的中位（范圍）隨訪為6.0（0.03–14.47）個(gè)月，第2組為4.4（0.07–10.17）個(gè)月。第1組包括28名（65%）的結(jié)直腸癌（CRC）和9名（21%）的NSCLC患者，31名患者（72%）既往接受過≥2線治療。迄今為止，尚未報(bào)告任何劑量限制性毒性（DLT）。第1組的ORR為19%（8/42名，均為PR；CRC為4，NSCLC為4），第2組為 47%（7/15名，均為 PR）；分別有7名和3名患者尚未評(píng)估。

       MK-1084作為單一療法和與帕博利珠單抗聯(lián)合治療，在既往接受過治療的實(shí)體惡性腫瘤和既往未經(jīng)治療的腫瘤攜帶KRAS G12C突變的NSCLC的pts中，顯示出可控的安全性和初步抗腫瘤活性[8]。

       代表性化合物

       04

       HRS-4642

       目前圍繞KRAS G12C的臨床在研藥物較多，KRAS G12D中Mirati的MRTX-1133和恒瑞醫(yī)藥的HRS-4642等進(jìn)展較快。

       HRS-4642是由恒瑞自主研發(fā)的一款靶向KRAS G12D突變創(chuàng)新藥物，于去年8月被NMPA批準(zhǔn)臨床，成為國內(nèi)首 個(gè)獲批臨床的KRAS G12D抑制劑。

       今年ESMO會(huì)議上，HRS-4642用于晚期KRAS G12D突變實(shí)體瘤患者的首次人體I期研究結(jié)果被報(bào)道。截至2023年8月4日數(shù)據(jù)，共入組18例患者（肺腺癌 n=10、結(jié)直腸腺癌 n=5、闌尾粘液性腺癌、卵巢癌和胰腺癌 n=1）?；颊呓邮苓^3線既往治療的中位數(shù)（范圍 2-7）。未觀察到DLT，尚未達(dá)到MTD。觀察到 ≥3 級(jí)不良事件 （AE）的發(fā)生率為9名患者（50.0%）。

       13例患者基線目標(biāo)病灶至少進(jìn)行了一次基線后評(píng)估，1 例接受200 mg治療的NSCLC患者有部分緩解。11例（61.1%）病情穩(wěn)定，6例（33.3%）出現(xiàn)靶病灶縮小，包括肺癌和結(jié)直腸癌。HRS-4642暴露與劑量大致成正比，半衰期約為40小時(shí)[9]。

       代表性化合物

       05

       YL-17231

       KRAS除了G12C和G12D突變之外，還有很多其它的突變，設(shè)計(jì)合成泛KRAS抑制劑可以抑制很多KRAS突變類型，有望達(dá)到更好的治療效果。

       YL-17231是由瓔黎藥業(yè)研發(fā)的pan-KRAS抑制劑，于今年7月份先后在美國和中國獲批臨床，是首 個(gè)國產(chǎn)進(jìn)入臨床的pan-KRAS抑制劑。

       2023年10月25日，瓔黎藥業(yè)宣布YL-17231已在中山大學(xué)腫瘤防治中心完成中國I期臨床試驗(yàn)的首例患者入組。該試驗(yàn)將在全國10家臨床試驗(yàn)中心開展，旨在評(píng)估YL-17231片用于惡性實(shí)體瘤患者的安全性和耐受性，并為II期臨床試驗(yàn)確定推薦劑量（the recommended phase 2 dose, RP2D）[10]。

       小結(jié)

       RAS是一種常見的致癌基因，包括KRAS、NRAS和HRAS三種蛋白，其中KRAS突變最常見。

       隨著人們研究的深入，KRAS已經(jīng)從“不可成藥”靶點(diǎn)變成可成藥靶點(diǎn)，全球有兩款針對(duì)KRAS G12C突變的藥物Sotorasib和Adagrasib獲批上市，用于治療晚期NSCLC患者，但是它們上市后市場(chǎng)表現(xiàn)不佳銷售額未達(dá)預(yù)期。

       盡管如此，人們對(duì)KRAS抑制劑的開發(fā)熱情依舊高漲，不僅開發(fā)靶向KRAS G12C抑制劑，還開發(fā)靶向KRAS G12D、KRAS G12V和pan-KRAS抑制劑等。

       國內(nèi)也有很多藥企從事KRAS抑制劑研發(fā)，如恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物、再鼎醫(yī)藥、貝達(dá)藥業(yè)、信達(dá)生物、加科思、澤璟生物和瓔黎藥業(yè)等20余家，其中信達(dá)生物的IBI-351于近期被CDE授予突破性治療認(rèn)證，用于晚期結(jié)直腸癌患者，成為國內(nèi)首 個(gè)被授予突破性治療晚期結(jié)直腸癌認(rèn)證的KRAS G12C藥物，目前處于臨床III期。后續(xù)該賽道藥物發(fā)展幾何，藥渡將帶你持續(xù)關(guān)注。