2023年12月27日百奧賽圖（北京）醫(yī)藥科技股份有限公司（"百奧賽圖"，股票代碼02315.HK）與樂普創(chuàng)一生物科技（上海）有限公司（"樂普創(chuàng)一"）共同宣布，雙方合作開發(fā)針對胞內(nèi)靶點的三特異性T細(xì)胞連接器取得里程碑式進展。在合作達成以來短短的一年時間里，雙方已篩選到靶向WT1/HLA-A02的T細(xì)胞連接器-WT1xCD3x4-1BB三抗。候選抗體對多種血液瘤和實體瘤均表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性，具有同類首 創(chuàng)，及同類最優(yōu)的開發(fā)潛質(zhì)。雙方將在2024年美國癌癥研究協(xié)會年會（AACR）上公開其臨床前數(shù)據(jù)。
WT1（Wilms' tumor gene 1）在多種癌癥的腫瘤細(xì)胞內(nèi)部表達較高，其片段肽通過MHC分子呈遞在腫瘤細(xì)胞表面，但在正常組織中幾乎不表達，因此是腫瘤免疫治療的理想靶點。然而，開發(fā)針對胞內(nèi)靶點的MHCⅠ復(fù)合物的抗體一直極具挑戰(zhàn)。為此，百奧賽圖在其全人抗體小鼠RenMab®的基礎(chǔ)上敲入HLA，制成RenTCR-mimicTM小鼠，并進一步結(jié)合多種免疫方法及高通量體內(nèi)體外篩選平臺建立了全人TCR-mimic（TCRm）抗體發(fā)現(xiàn)平臺。運用該平臺百奧賽圖成功發(fā)現(xiàn)了比對照藥特異性更好、親合力更高的WT1抗體。
T細(xì)胞連接器的開發(fā)一直以來受制于T細(xì)胞過度激活造成的毒性和T細(xì)胞耗竭造成的療效不足。為此，樂普創(chuàng)一基于其在細(xì)胞連接器領(lǐng)域的深入理解建立了相應(yīng)技術(shù)平臺，加速療效優(yōu)異、安全可控的多特異性連接器藥物的開發(fā)。
百奧賽圖創(chuàng)始人、董事長兼CEO沈月雷博士表示："很高興在我們和樂普創(chuàng)一的共同努力下，靶向WT1的免疫治療藥物研發(fā)進展順利。這無疑證實了樂普創(chuàng)一先進的T細(xì)胞連接器技術(shù)與我們針對胞內(nèi)靶點開發(fā)全人TCRm抗體的技術(shù)相結(jié)合可快速有效開發(fā)多特異性T細(xì)胞連接器。我們期待著將該項目早日推進至臨床，為急性髓系白血病和卵巢癌及多種實體腫瘤病人帶來治療選擇。"
樂普生物副總裁、樂普創(chuàng)一CEO方磊博士表示，"樂普創(chuàng)一對免疫細(xì)胞連接器領(lǐng)域深度理解的優(yōu)勢與百奧賽圖一體化開發(fā)全人抗體的優(yōu)勢相結(jié)合，極大地加速了對腫瘤細(xì)胞內(nèi)WT1靶點研究的轉(zhuǎn)化。我們很高興地看到雙方合作進展迅速，并開發(fā)出具有差異化優(yōu)勢的靶向WT1的T細(xì)胞連接器。我們期待雙方繼續(xù)合作，快速推進候選藥物進入臨床，打開針對腫瘤細(xì)胞內(nèi)抗原的抗體研發(fā)新局面，將T細(xì)胞連接器的應(yīng)用擴展到實體瘤領(lǐng)域，造福全球病患。"
關(guān)于TCRm抗體發(fā)現(xiàn)平臺
大多數(shù)新型腫瘤抗原是胞內(nèi)抗原，通過I類MHC分子呈遞于細(xì)胞表面。基于百奧賽圖自主研發(fā)的RenTCR-mimic（HLA/RenMab）小鼠，通過獨有的免疫方式可獲得靶向多肽HLA復(fù)合物而不針對HLA的全人的類TCR（TCR-mimic or TCRm）抗體。結(jié)合自有的高通量抗體篩選平臺，可以快速篩選得到高特異性和高親和力的類TCR抗體，克服內(nèi)源性TCR對相應(yīng)抗原親和力低易造成腫瘤免疫逃逸的局限。目前多款類TCR抗體已進入體內(nèi)藥效篩選階段，更多胞內(nèi)靶點已經(jīng)獲得抗體序列并進行了體外功能驗證，涵蓋腫瘤相關(guān)抗原，癌癥睪丸抗原，突變蛋白抗原和病毒蛋白抗原。類TCR抗體技術(shù)平臺獲得的全人抗體序列可為后續(xù)的包括T細(xì)胞連接器在內(nèi)的雙特異抗體藥物、CAR-T等領(lǐng)域提供更多候選物。
關(guān)于T細(xì)胞連接器
T細(xì)胞連接器通常為具有靶向腫瘤相關(guān)抗原和激活T細(xì)胞第一信號CD3兩個部分的雙特異性抗體。作用原理為促進T細(xì)胞和癌細(xì)胞之間免疫突觸的形成，激活T細(xì)胞從而引起癌細(xì)胞裂解。樂普創(chuàng)一基于現(xiàn)有T細(xì)胞連接器的痛點，開發(fā)了獨有的T細(xì)胞連接器平臺-TOPAbody。通過引入T細(xì)胞共刺激信號4-1BB ，并且精細(xì)化調(diào)節(jié)連接器中每一個模塊的親和力及活性特征，使產(chǎn)品能夠在極低的毒副作用下有效增強T細(xì)胞的殺傷能力，延長T細(xì)胞壽命，促進T細(xì)胞的腫瘤內(nèi)浸潤。目前此平臺已有多款產(chǎn)品顯示出了優(yōu)秀的抗腫瘤活性，尤其對于PD-1治療無效的免疫冷腫瘤展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用前景。
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