8月25日，CDE官網(wǎng)顯示，阿斯利康「AZD5335」的臨床試驗申請獲CDE受理。AZD5335是一款由葉酸受體α（FRα）靶向抗體、阿斯利康專有拓撲異構(gòu)酶1抑制劑AZ14170132組成的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。

       圖1. AZD5335臨床試驗申請狀態(tài)，來源：CDE官網(wǎng)

       2023 AACR會議上公布的臨床前數(shù)據(jù)顯示：AZD5335（2.5 mg/kg, IV, SD）在卵巢癌細胞系異種移植（CDX）中，腫瘤生長抑制（TGI）為75%-94%；在評估的14/17（82%）卵巢癌患者的異種移植模型（PDX）中，中位最 佳腫瘤皺縮>30%。相同或更高劑量下，在FRα低-中表達的兩種PDX模型中，AZD5335比基于微管抑制劑（MTI）有效載荷的靶向FRα ADC，具有更優(yōu)秀的臨床前活性。

       01

       ADC潛力靶點FRα

       葉酸受體α（FRα），也稱為葉酸受體1（FOLR1），是一種由FOLR1編碼，位于細胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白（糖基化磷脂酰肌醇錨定蛋白），對葉酸有較高的親和力，可通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用轉(zhuǎn)運葉酸。此外，研究發(fā)現(xiàn)FRα還參與調(diào)控腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。

       FRɑ在正常組織中不表達或者表達量非常低，但在上皮來源的腫瘤組織中高表達。據(jù)Nature Reviews Clinical Oncology上的一篇綜述，F(xiàn)Rɑ在72%-100%的間皮瘤、35%-68%的三陰性乳腺癌、76%-89%的卵巢癌和14%-74%的非小細胞肺癌患者樣本中高表達。

       深入研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)Rα主要通過以下機制參與腫瘤調(diào)控：

       （1）FRα通過內(nèi)吞途徑為癌細胞轉(zhuǎn)運葉酸，內(nèi)吞后的葉酸通過一碳單位代謝，參與DNA的合成、損傷修復(fù)和甲基化；

       （2）FRα參與多種癌癥相關(guān)信號通路的調(diào)控（ JAK-STAT3, ERK1/2 等）；

       （3）FRα高表達可以促進癌細胞的增殖、遷移和侵襲；

       （4）FR還可能通過作為轉(zhuǎn)錄因子和信號分子，直接支持腫瘤細胞的生長——將葉酸送進細胞后，F(xiàn)Rα會轉(zhuǎn)移到細胞核中并充當轉(zhuǎn)錄因子，與順式調(diào)節(jié)元件結(jié)合，負責調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的部分關(guān)鍵DNA，直接調(diào)節(jié)癌細胞關(guān)鍵發(fā)育。

       因此，F(xiàn)Rα被認為是腫瘤治療的潛力靶點。

       02

       FRα靶向藥研發(fā)進展

       已獲批藥物

       1.Elahere

       目前，全球監(jiān)管機構(gòu)針對該靶點僅批準一款藥物，即Elahere（mirvetuximab soravtansine，索米妥昔單抗）。該藥是一款FRα靶向ADC，由IgG1亞型抗FRα人源化單抗M9346A、抗微管蛋白劑DM4（一種美登素衍生物）和連接子三部分組成。于2022年11月獲FDA作為一種單藥療法加速批準，用于治療先前已接受過1-3種全身治療方案、FRα陽性、鉑耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌成人患者。

       圖2. Elahere作用機制示意圖，來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       今年5月，ImmunoGen宣布評估Elahere與化療在接受過一至三線治療、FRα陽性鉑類耐藥卵巢癌患者中，安全性和療效的3期驗證臨床試驗MIRASOL取得積極頂線數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示：與化療相較，Elahere可在統(tǒng)計上顯著改善患者的無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）與總生存期（OS）?；诖?，ImmunoGen計劃在今年下半年于歐洲遞交上市許可申請（MAA），并向FDA遞交補充生物制劑許可申請（sBLA），以將Elahere的加速批準轉(zhuǎn)換為完全批準。

       Elahere由ImmunoGen開發(fā)。2020年10月，華東醫(yī)藥與ImmunoGen簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，獲得該藥在中國大陸、香港、澳門和臺灣地區(qū)，獨家臨床開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。目前，該藥用于治療既往接受過1-3種系統(tǒng)治療的FRα陽性的鉑類耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成年患者的上市申請，正在國內(nèi)接受優(yōu)先審查。據(jù)ImmunoGen財報顯示，Elahere市場表現(xiàn)不錯，遠超其2023年全球總銷售額為6200萬美元的預(yù)測，今年上半年銷售額高達1.069億美元。

       此外，目前全球還有多款FRα靶向藥已進入臨床試驗，詳見下表。在研FRα靶向藥藥物類型多樣，涉及化藥、單抗、ADC、嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法等。

       表1. 全球已經(jīng)入臨床試驗的FRα靶向藥，來源：藥渡數(shù)據(jù)庫（不完全統(tǒng)計）

       在研 III期臨床

       1.Arfolitixorin

       在研FRα靶向藥中，僅Arfolitixorin進入3期臨床。Arfolitixorin（[6R]-5,10-亞甲基四氫葉酸，Modufolin）是一種基于葉酸的新穎化合物，用于提高癌癥治療中抗代謝藥物的療效，并減少其副作用。2021年11月，該藥被FDA授予快速通道資格（FTD），用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）。

       在研 II期臨床

       1.Farletuzumab ecteribulin

       進入2臨床的FRα靶向藥相對較多。其中Farletuzumab ecteribulin是衛(wèi)材開發(fā)的首 款A(yù)DC，由衛(wèi)材自主研發(fā)的靶向FRα的farletuzumab（一種人源化IgG1單克隆抗體）、酶可裂解的連接子和衛(wèi)材自主研發(fā)的抗癌藥艾立布林組成。

       臨床前研究表明，F(xiàn)arletuzumab ecteribulin顯示出旁觀者效應(yīng)，對FRα陽性癌細胞周圍的FRα陰性癌細胞，具有抗腫瘤活性。已公布的I期臨床數(shù)據(jù)顯示，該藥對晚期實體瘤的ORR高達45.5%。2021年6月，衛(wèi)材與BMS簽訂價值高達35億美元的全球獨家戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化該產(chǎn)品。

       在研 II期臨床

       2.ELU001

       ELU001是基于Elucida Oncology遞送技術(shù)C’Dot開發(fā)的一款藥物，已公布的其在FRα過表達實體瘤患者中的I期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，ELU001具有差異化的安全性，避免了與靶向FRα的抗體偶聯(lián)藥物，以及使用拓撲異構(gòu)酶1有效負荷的抗體偶聯(lián)藥物相關(guān)的多種正常組織毒性。在試驗中，未觀察到間質(zhì)性肺病、周圍神經(jīng)病變、肝臟、腎臟、心臟或眼部不良事件。而且，新的臨床前數(shù)據(jù)表明，ELU001還具有治療腦轉(zhuǎn)移腫瘤的潛力。

       在研 II期臨床

       3.PRO1184

       PRO1184是一款以葉酸受體α（FRα）為靶點、以依喜替康為有效載荷，采用普方生物自主研發(fā)的新型親水性連接子的ADC。在臨床前模型中 ，PRO1184展示出在不同腫瘤類型、組織學(xué)和靶標表達水平上的強大療效，并具有良好的耐受性，有望成為治療以FRα為靶點的實體瘤的潛在候選藥物。

       在研 II期臨床

       4.luvelta

       Luveltamab tazevibulin（luvelta）是一種新型靶向FRα的ADC，具有穩(wěn)定的可裂解接頭和3-aminophenyl hemiasterlin彈頭（DAR=4），可誘導(dǎo)細胞毒性和免疫細胞死亡。luvelta使用位點特異性偶聯(lián)技術(shù)，旨在針對廣泛FRα表達晚期卵巢癌（OC）。

       2023 ASCO上公布的I期劑量擴展研究（NCT03748186）結(jié)果顯示：luvelta針對Frα陽性的晚期卵巢癌（定義為腫瘤比例評分>25%）患者的ORR達到37.5%。

       2021年12月，天士力與Sutro Biopharma達成合作，獲得其靶向葉酸受體α（FRα）的luvelta，在中國大陸及港澳臺的獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。今年6月，luvelta在國內(nèi)申報臨床。

       在研 II期臨床

       5.CBP-1008

       CBP-1008是同宜醫(yī)藥開發(fā)的第一款雙配體偶聯(lián)藥物（Bi-XDC），以FRα和TRPV6為靶點。臨床前研究顯示：CBP-1008具有顯著的腫瘤抑制作用和可接受的安全性。

       已公布的CBP-1008治療晚期惡性實體瘤的I期臨床研究，結(jié)果顯示：101例卵巢癌患者中，82例可用于評估療效，其中21例患者達到部分緩解（PR），30例患者達到了疾病穩(wěn)定（SD）。ORR和DCR分別為25.6%和62.2%，中位無進展生存期（mPFS）為3.7個月。在34例FRα表達≥25％且既往治療線數(shù)≤3的卵巢癌患者中，ORR為32.4％，mPFS仍為3.7個月。

       進入I期臨床的FRα靶向藥，包括：IMGN151、BAT8006、UB-TT170等。IMGN151是ImmunoGen開發(fā)的下一代靶向FRα的ADC，在上一代FRα靶向ADC Elahere基礎(chǔ)上優(yōu)化后，旨在提高對FRα低表達患者的療效。

       在研 I期臨床

       1.BAT8006

       BAT8006是由百奧泰自主研發(fā)的重組人源化抗FRα抗體與毒性小分子拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，通過可剪切連接子連接而成。一系列臨床前研究表明：BAT8006具有良好的穩(wěn)定性及安全性，且具有高效的抗腫瘤活性。BAT8006所攜帶的毒性小分子拓撲異構(gòu)酶I抑制劑，具有很強的細胞膜滲透能力，當殺傷靶點癌細胞后可以釋放出來并進一步殺死附近的癌細胞，產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)，可有效地克服腫瘤的異質(zhì)性。

       《OncLive》上發(fā)表的BAT8006治療卵巢癌和其他晚期實體瘤的I期試驗，數(shù)據(jù)顯示：在所有可評估患者（n=29）中，接受BAT8006治療患者的ORR達到了31.0%，疾病控制率（DCR）高達86.2%。在15例卵巢癌患者中，其中12例的FRα表達水平在25%以上，ORR為58.3%，DCR高達91.7%。

       在研 I期臨床

       2.AMT-151

       AMT-151由普眾發(fā)現(xiàn)與聯(lián)寧生物聯(lián)合開發(fā)，是一款靶向FRα的ADC，以普眾發(fā)現(xiàn)自主研發(fā)的重組人源化抗體和新型毒素分子（DUO-5）為有效載荷，采用聯(lián)寧K-lock定點偶聯(lián)技術(shù)。目前，該藥正在海外針對晚期實體瘤開展1期臨床研究。

       在研 I期臨床

       3.ITIL-306

       ITIL-306是Instil Bio的首 個基因工程共刺激抗原受體TIL（CoStAR-TIL）療法，采用新型專有共刺激抗原受體（CoStAR）設(shè)計，由FRα激活，以提供強大的共刺激信號。在具備天然TIL的優(yōu)勢的同時，ITIL-306又能夠增強細胞因子釋放、提升TIL在腫瘤微環(huán)境中的活性。

       在人異種移植小鼠實體瘤模型中，ITIL-306表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性和持久性，并且避免了由高劑量IL-2輸注帶來的風險，具有更低的毒副作用。2022年6月，ITIL-306在美國獲批臨床，用于治療NSCLC、腎細胞癌（RCC）和卵巢癌。但受制造問題影響，2022年12月Instil Bio自愿暫停ITIL-306臨床研究的招募。

       此外，目前全球還有多款FRα靶向藥處于臨床前階段，如Zymeworks的ZW191、Iksuda Thearpeutics的IKS-012。ZW191是新型FRα靶向ADC，由人源化IgG1抗體與基于喜樹堿的新型拓撲異構(gòu)酶1抑制劑ZD06519，通過可裂解的連接子偶聯(lián)而成，DAR值為8。2023 AACR上公布的臨床前數(shù)據(jù)顯示：與其他ADC中使用的FRα靶向抗體相比，ZW191具有更強的腫瘤球體穿透性、細胞內(nèi)化和有效載荷傳遞性。在代表FRα表達范圍的CDX和PDX模型中，ZW191顯示出令人信服的抗腫瘤活性。

       03

       小結(jié)

       作為潛力抗腫瘤藥物研發(fā)靶點，F(xiàn)Rα已迎來首 款藥物Elahere。但FRα靶向藥的研發(fā)并不順利，2013年衛(wèi)材研發(fā)FRα靶向單抗Farletuzumab，相繼在上皮性卵巢癌、肺癌臨床試驗中失敗。2014年，Endocyte公司FRα靶向小分子偶聯(lián)藥物Vintafolide，因未達到無進展生存期主要終點宣告失敗。

       Elahere的獲批給FRα靶點布局企業(yè)帶來新的希望，整體來看目前FRα靶點布局企業(yè)并不多，進入臨床階段的藥物不足20款。期待隨著企業(yè)不懈的努力，未來有更多的FRα靶向藥獲批上市，造福廣大腫瘤尤其是卵巢癌患者。