過去幾十年里，基因編輯技術(shù)出現(xiàn)最多的場景通常都在科幻電影中，是蜘蛛俠、美國隊(duì)長、猩球崛起等好萊塢電影中最慣用的背景設(shè)定，漫威更是以“窮人靠變異，富人靠科技”奠定了其超級英雄電影在全球觀眾心中的印象。

       但其實(shí)，拋棄英雄們稀奇古怪的變異原因，現(xiàn)實(shí)生活中變異與科技往往就是緊密相關(guān)的兩者，而受限于人類目前對基因了解不足，基因編輯對于醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)而言，往往更像是一把雙刃劍。不過，隨著近年來全球生物醫(yī)藥水平技術(shù)的成長，越來越多想象中的電影場景逐漸成為了現(xiàn)實(shí)，也越來越讓人憧憬基因療法的未來市場。

       據(jù)FDA報(bào)告中曾言，到2025年，其每年將針對基因與細(xì)胞療法新批10-20款新藥，充滿了對基因治療的肯定與期望，而最終的事實(shí)似乎也的確在逐漸完成FDA當(dāng)初的預(yù)測，不僅2020年以來基因療法獲批數(shù)量直線上漲，2023年FDA更是直接批準(zhǔn)了7款細(xì)胞與基因治療的新藥，相對去年提升了40%，相對十年前提升了100%。

       數(shù)據(jù)來源：公開數(shù)據(jù)整理

       當(dāng)然，也正是如此，基因治療領(lǐng)域?yàn)槿虿』紟砀嗳赡苄缘耐瑫r(shí)，2023年成為了基因治療領(lǐng)域的突破之年。期間不止有曾經(jīng)的諾貝爾將技術(shù)，全球首 個(gè)CRISPR-Cas9基因編輯療法Casgevy的面世，更有首 個(gè)異體干細(xì)胞療法Omisirge與首 個(gè)同種異體胰島細(xì)胞療法Lantidra，將人類對基因治療的認(rèn)識與應(yīng)用抬上了新的高度。

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       不過，嚴(yán)格意義上如果將基因治療與細(xì)胞療法區(qū)分開，CGT的官方分類可分為基因治療、細(xì)胞治療與RNA治療三類（如下圖）。簡單來理解，基因療法是利用遺傳物質(zhì)（大都是DNA）進(jìn)行治療，像AAV這種利用病毒載體的方式?；蚋脑旌蠹?xì)胞療法，是細(xì)胞療法，也是基因療法，因?yàn)槠湟彩窃诩?xì)胞治療的基礎(chǔ)上經(jīng)過了遺傳物質(zhì)的改造，最為熟知就是CAR-T療法。

       圖片來源：倍諳基生物科技

       這樣一來，7款細(xì)胞與基因療法中，真正意義上的基因療法，其實(shí)就只有5款，即Casgevy、Lyfgenia、Roctavian、Elevidys與Vyjuvek。而各自因?yàn)樵诨虔煼ㄖ械奶攸c(diǎn)與特性，也被醫(yī)藥行業(yè)普遍認(rèn)同。

       Casgevy-首 個(gè)基因編輯療法

       Casgevy，通用名為exagamglogene autotemcel，是由美國的Vertex Pharmaceuticals, Inc和瑞士的CRISPR Therapeutics聯(lián)合開發(fā)，獲批適應(yīng)癥方向主要為輸血依賴型β-地中海貧血（TDT）和鐮刀狀細(xì)胞貧血病（SCD），最大的亮點(diǎn)在于其乃全球首 個(gè)獲批治療該適應(yīng)癥的基因編輯療法，也是全球首 個(gè)獲批應(yīng)用“基因剪刀”CRISPR的療法。

       原則上將，TDT與SCD在致病機(jī)制上相同，均為血紅蛋白HbB變性，影響供氧。過去的常規(guī)治療主要為輸血對癥治療與基因編輯造血干細(xì)胞移植的病因治療。前者沒什么講的必要，后者在Casgevy之前，其實(shí)還有慢病毒遞送技術(shù)與基因敲入技術(shù)已經(jīng)對兩個(gè)疾病有所涉足，但慢病毒遞送外源基因，會隨機(jī)整合入宿主細(xì)胞的基因組中，插入位點(diǎn)不可控，有致癌風(fēng)險(xiǎn)?；蚯萌爰夹g(shù)則因效率過低而無法有效應(yīng)用。

       之后，才有科學(xué)將逐漸將目光轉(zhuǎn)向另一個(gè)亞型的血紅蛋白HbF上，才有了如今的Casgevy。而CRISPR-Cas9系統(tǒng)是細(xì)菌對抗病毒的一種免疫機(jī)制。細(xì)菌通過將病毒基因整合到自身基因組，并借助CRISPR-Cas9系統(tǒng)，能夠精準(zhǔn)切除這些外源基因。這如同細(xì)菌的自我免疫武器，形成了一種高度適應(yīng)性的進(jìn)化系統(tǒng)，為生物界的存活奠定了基礎(chǔ)。

       Lyfgenia-最適合基因治療的疾病療法

       12月8日，藍(lán)鳥生物（bluebird bio, Inc.）開發(fā)的細(xì)胞基因療法Lyfgenia（lovotibeglogene autotemcel，lovo-cel）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療 12 歲及以上患有復(fù)發(fā)性血管閉塞危象 (VOC) 的鐮狀細(xì)胞病 (SCD) 患者。

       鐮狀細(xì)胞病是血紅蛋白β鏈變異所致（最終導(dǎo)致這個(gè)157個(gè)氨基酸構(gòu)成的蛋白質(zhì)里第6號位的谷氨酸變成纈氨酸），攜帶該變異的血紅蛋白β鏈在一般情況下與正常蛋白無異，可在缺氧條件下，該變異會讓血紅蛋白纖維化，導(dǎo)致紅細(xì)胞變形，在經(jīng)過毛細(xì)血管時(shí)極易破碎，導(dǎo)致血管阻塞危象，繼而出現(xiàn)臟器損傷。

       治療上，過去常應(yīng)用羥基脲，增加胎兒血紅蛋白，以此來降低血管阻塞危象頻率與嚴(yán)重程度，后來逐漸有了針對黏附分子CD62P的單克隆抗體crizanlizumab與增加血紅蛋白與氧氣親和度的小分子藥物voxelotor，但都無法從根源上進(jìn)行病因治療。

       而隨著基因編輯技術(shù)的成長，作為單基因遺傳病，致病機(jī)理上相比簡單，同時(shí)由于變異幾乎只影響紅細(xì)胞，故而只需在造血干細(xì)胞上做基因改造就能治療，造血干細(xì)胞又是最容易在體外做基因改造，重新輸回體內(nèi)起效的細(xì)胞類型。因此鐮狀細(xì)胞病幾乎成為了全球基因編輯的共同方向，也是基因試水的最好試金石。

       Lyfgenia是一款基于慢病毒載體的細(xì)胞基因療法，通過慢病毒載體將功能性β珠蛋白基因永遠(yuǎn)添加到患者自身的造血干細(xì)胞（HSC）中，可持久產(chǎn)生具有抗鐮狀細(xì)胞特性的血紅蛋白（HbAT87Q型），HbAT87Q型與野生型 HbA 具有相似的氧結(jié)合能力，限制紅細(xì)胞鐮狀化，并有可能減少血管閉塞事件 （VOE），這是一種一次性療法，適用于12歲及以上的患者。

       Roctavian-首 個(gè)血友病A的基因療法

       血友病A是一種罕見的遺傳性出血性疾病，主要是由于凝血因子VIII缺乏而導(dǎo)致的，其主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)出血和相關(guān)并發(fā)癥。目前，定期輸注凝血因子VIII是血友病A的過去主要治療手段。

       Roctavian做為血友病A首 款基因療法，將原有原有替代治療的方式轉(zhuǎn)變成為了病因治療，原理上其使用AAV5病毒載體來傳遞表達(dá)凝血因子VIII的轉(zhuǎn)基因，這也是基因療法中最常用的手段之一，療效上，原則上患者只需要接受一次治療，肝細(xì)胞就可以持續(xù)表達(dá)凝血因子VIII，從而不再需要長期接受預(yù)防性凝血因子注射。以目前其有效性與安全性的數(shù)據(jù)來看，其都基本改變了整個(gè)血友病治療產(chǎn)業(yè)的未來發(fā)展方向。

       但同時(shí)，由于其幾百萬美元的售價(jià)，與終生替代治療的費(fèi)用形成極大的差別，加之如今血友病治療幾乎成為了免費(fèi)治療時(shí)代，血友病基因治療卻也面臨叫好不叫座的場景。

       Elevidys-史上第二貴的基因療法

       DMD是一種罕見的兒童神經(jīng)肌肉疾病，是嚴(yán)重的X染色體隱性單基因遺傳病,其致病原因基本清晰，DMD基因變異直接導(dǎo)致的部分功能缺陷從而致病，從突變類型主要可分為大片段突變（缺失，重復(fù)）和小片段突變（缺失，插入，剪切位點(diǎn)，點(diǎn)突變。

       治療方式上，除應(yīng)用較廣泛的腎上腺糖皮質(zhì)激素治療外，前沿治療上主要有外顯子跳躍療法、通讀療法與基因療法三種，但兩者基本也只能起到恢復(fù)肌肉功能，延緩病程和延長壽命。其各自缺點(diǎn)也尤為明顯。因此，基因治療被譽(yù)為最有望根治DMD的療法。

       Elevidys，原理上其實(shí)是一種基因替代療法，即通過將正常的基因輸注到患者體內(nèi)，幫助患者持續(xù)產(chǎn)生具有抗肌萎縮蛋白功能的重組蛋白，這不僅是目前首 款及唯一一款DMD基因療法，也是首 個(gè)通過加速批準(zhǔn)上市的體內(nèi)基因療法。

       但是，這款備受期待能根治DMD的基因療法，一定程度在有效性方面卻并沒有很好的征服患者與臨床醫(yī)生，之前主要臨床終點(diǎn)未及，卻在次要終點(diǎn)上優(yōu)于安慰劑上的結(jié)果，也無法徹底征服大眾，不過好在在Elevidys之后，該領(lǐng)域還有莫哌達(dá)基、Microdystrophin等更多基因療法還在繼續(xù)。

       Vyjuvek-可重復(fù)使用的基因療法

       Vyjuvek是一款現(xiàn)貨型（off-the-shelf）外用基因療法，旨在為患者的皮膚細(xì)胞提供兩個(gè)COL7A1基因的正?？截?，生成功能性VII型膠原蛋白（COL7）蛋白，針對導(dǎo)致疾病的根本機(jī)制進(jìn)行治療，這款基因療法通過基因工程改造的HSV-1載體來進(jìn)行基因遞送。

       不同于以往主流腺相關(guān)病毒AAV載體的基因療法，HSV不會改變宿主的基因組，因此減少了前者相關(guān)的致癌風(fēng)險(xiǎn)，并且HSV病毒具有抵抗免疫清除的能力，并且不會引發(fā)廣泛的中和抗體反應(yīng)，可以實(shí)現(xiàn)重復(fù)給藥。這一點(diǎn)正好適應(yīng)與皮膚系統(tǒng)這種更新周期較短的組織，與之前“一次給藥終身治愈”普遍基因治療理念大不相同。

       但是Vyjuvek采用的非侵入性治療方式，也存在很大的局限性，即在分裂細(xì)胞中的持久性，由于病毒基因組以染色體外的形式存在，導(dǎo)致其在細(xì)胞分裂過程中易丟失。并且，重復(fù)給藥導(dǎo)致規(guī)模化生產(chǎn)以及產(chǎn)能供給上也是較大短板。

       小 結(jié)

       很明顯，在科學(xué)水平突飛猛進(jìn)的當(dāng)今時(shí)代，基因治療成為了眾多基因疾病臨床根治的首選，并且目前已經(jīng)有相當(dāng)多成績值得慶賀。但是，根據(jù)2023年里新獲批的系列基因治療產(chǎn)品的有效性與安全性數(shù)據(jù)來看，其還遠(yuǎn)未滿足臨床真正意義上的核心需求，并且短時(shí)間上似乎也很難有所突破。

       不過，一個(gè)好的開始已經(jīng)注定了成功了一半，科學(xué)家從來不會畏懼過程中遇到的種種困難，迎接困難，戰(zhàn)勝困難或許不在當(dāng)今時(shí)代，但未來總會來臨，請拭目以待電影成真的那天。