2023年對(duì)于多肽和擬肽類新藥來說，算得上一個(gè)豐收之年。

       在這一年中，F(xiàn)DA的CDER一共批準(zhǔn)了55款新分子實(shí)體（NME）藥物，其中包括6款多肽擬肽類NME藥物，占據(jù)CDER今年批準(zhǔn)的新分子實(shí)體藥物的11%。CDER在2022年只批準(zhǔn)了3款多肽和擬肽類藥物。

       2023年，獲得CDER審批的多肽和擬肽類新分子實(shí)體藥物如下：

       01

       Daybue（Trofinetide，曲芬肽）

       開發(fā)商：Acadia Pharmaceuticals

       審批時(shí)間：2023-03-10

       適應(yīng)癥：雷特綜合征

       遞送方式：口服液(200 mg/ml)。35-50 kg:10000 mg（50 ml）;≥50 kg:12000 mg(60 ml)

       雷特綜合征是一種罕見的（萬分之一）散發(fā)性神經(jīng)發(fā)育障礙，其特征是早期生長和發(fā)育正常，隨后活動(dòng)退化，主要影響運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和溝通技能。

       它是女性智力障礙最常見的遺傳原因之一，僅次于唐氏綜合癥。

       所有雷特綜合征病例幾乎都?xì)w因于X染色體上甲基CpG結(jié)合蛋白2（MECP2）的從頭突變，其導(dǎo)致智力障礙的機(jī)制尚未完全清楚。

       Trofinetide今年3月被FDA批準(zhǔn)用于治療2歲及以上兒童的雷特綜合征。這是治療雷特綜合癥的里程碑式事件，因?yàn)門rofinetide是第一個(gè)、也是唯一一個(gè)被批準(zhǔn)的雷特綜合征療法。在審批過程中，F(xiàn)DA授予了trofinetide優(yōu)先審評(píng)、孤兒藥和快速通道認(rèn)定的頭銜。

       Trofinetide是甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸(GPE)的水溶性類似物。GPE多肽是大腦中胰島素樣生長因子1(IGF -1)裂解的N端三肽，在最小劑量下即可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

       Trofinetide治療雷特綜合征的作用機(jī)制尚不完全清楚，但據(jù)認(rèn)為其作用原理與GPE相同，但半衰期更長。

       Trofinetide使用了非天然氨基酸2-甲基脯氨酸替代了天然化合物中的脯氨酸。許多研究表明，Trofinetide通過增強(qiáng)突觸活性、恢復(fù)突觸結(jié)構(gòu)、抑制大腦中炎癥化合物的影響、增加抗氧化反應(yīng)、減少損傷引發(fā)的細(xì)胞死亡以及增加中樞IGF -1的存在來發(fā)揮作用。

       02

       Rezzayo（Rezafungin，瑞扎芬凈）

       開發(fā)商：Melinta Therapeutics/Cidara Therapeutics

       審批時(shí)間：2023-03-22

       適應(yīng)癥：念珠菌血癥和侵襲性念珠菌病

       遞送方式：靜脈注射（每周一次，200 mg）

       今年3月22日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Melinta和Cidara的Rezzayo，這是每周一次的新型棘白菌素抗真菌藥物，通過靜脈注射，用于治療念珠菌血癥和侵襲性念珠菌病的成人患者。

       Rezzayo是十多年來第一個(gè)被批準(zhǔn)用于此適應(yīng)癥的新治療方案，是一個(gè)里程碑式的事件。

       侵襲性念珠菌病是一個(gè)統(tǒng)稱，是指由多種念珠菌屬引起的一組感染性疾病。念珠菌血癥可能是其中最常見的感染，當(dāng)念珠菌進(jìn)入血液并感染內(nèi)臟時(shí)就會(huì)產(chǎn)生這種感染，包括眼睛、心臟、大腦和腎臟。由于免疫功能低下的人和接受侵入性醫(yī)療程序的人的數(shù)量不斷增加，它們的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)不斷增加，因?yàn)檫@些人更容易受到此類感染。其癥狀可能很難被發(fā)現(xiàn)，與其他常見感染相似，包括發(fā)燒、疼痛和虛弱等。

       目前的治療選擇僅限于3種抗真菌藥物：棘白菌素類、多烯類和唑類，其中后者是唯一可口服的抗真菌類藥物。由于耐藥菌株的增加，大多數(shù)療法變得越來越無效。

       Rezzayo的獲批解決了治療念珠菌血癥和侵襲性念珠菌病的未滿足需求，為治療這些致命的真菌感染提供了新的選擇。

       Rezzayo目前已經(jīng)上市，每瓶（200 mg）批發(fā)采購成本（WAC）為1950美元。

       03

       Paxlovid（nirmatrelvir&ritonavir）

       開發(fā)商：輝瑞

       審批時(shí)間：2023-05-25

       適應(yīng)癥：Covid-19

       遞送方式：口服

       雖然Paxlovid在2021年12月22日獲得了FDA的緊急使用授權(quán)，但正式獲批卻是今年5月25日的事情。

       Paxlovid是一種用于治療COVID-19的抗病毒藥物，幫助減少發(fā)展為嚴(yán)重的COVID-19。Paxlovid的作用是阻止病毒(SARS-CoV-2)繁殖。診斷出COVID-19后應(yīng)盡快服用Paxlovid。它是為了減少癥狀的嚴(yán)重程度或避免嚴(yán)重疾病的發(fā)生。

       Paxlovid的兩種有效成分nirmatrelvir和ritonavir都是擬肽分子。Nirmatrelvir是起到抗病毒的分子，可以阻止SARS-Cov-2病毒繁殖。Nirmatrelvir是SARS-CoV-2主要蛋白酶(Mpro)抑制劑，通過在疾病早期抑制病毒復(fù)制來防止進(jìn)展為嚴(yán)重的COVID-19。Nirmatrelvir中最核心的部分在于它的氰基，這也賦予了nirmatrelvir共價(jià)藥物的身份。氰基在與底物蛋白酶結(jié)合后，會(huì)與其相應(yīng)位置上的巰基之間發(fā)生共價(jià)反應(yīng)，產(chǎn)生硫代亞胺酸脂，從而抑制了蛋白酶的生物學(xué)活性。

       Paxlovid中的一個(gè)擬肽活性物質(zhì)是ritonavir，它被廣泛用作其他蛋白酶抑制劑（例如nirmatrelvir）的藥代動(dòng)力學(xué)增強(qiáng)劑。Ritonavir可以通過抑制CYP3A4酶對(duì)于nirmatrelvir的酶促降解，保護(hù)nirmatrelvir充分發(fā)揮口服蛋白酶抑制劑的藥理學(xué)功效。通過抑制CYP3A4對(duì)于有效成分nirmatrelvir的降解，ritonavir利用了這種“舍車保帥”的方式實(shí)現(xiàn)了擬肽類藥物的口服遞送。

       04

       Posluma（flotufolastat F 18）

       開發(fā)商：Blue Earth Diagnostics

       審批時(shí)間：2023-05-25

       適應(yīng)癥：前列腺癌患者的正電子發(fā)射斷層掃描成像

       遞送方式：靜脈注射

       Posluma（flotufolastat F 18）是一種前列腺特異性膜抗原（PSMA）靶向正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像劑，適用于具有PSMA陽性病灶的可能存在轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者。Posluma是一種透明、無色的擬肽溶液，濃度為8mCi/ml至158mCi/ml，用于靜脈注射。

       Posluma這種放射 性診斷劑通過專有的放射 性混合(rh)技術(shù)開發(fā)。其有效成分flotufolastat F 18為擬肽分子，通過與表達(dá)PSMA的細(xì)胞（例如前列腺癌細(xì)胞）結(jié)合實(shí)現(xiàn)顯像目的。

       Flotufolastat F 18是一種優(yōu)化的PSMA靶向分子，標(biāo)記有放射 性氟18(18F)。這是一種發(fā)射正電子β+粒子的放射 性同位素，放射 性同位素核中的一個(gè)質(zhì)子轉(zhuǎn)變成中子，釋放出一個(gè)正電子和一個(gè)中微子。這種正電子β+衰變的同位素是正電子發(fā)射體，通常用于正電子發(fā)射斷層掃描（PET掃描）等醫(yī)學(xué)成像技術(shù)。在這些技術(shù)中，正電子與負(fù)電子相遇并湮滅，產(chǎn)生兩個(gè)γ射線，這些γ射線被探測器用于生成圖像，以便觀察組織和器官的代謝活動(dòng)?？墒褂肞ET進(jìn)行檢測，它可以對(duì)前列腺和前列腺癌可能進(jìn)展的身體其他部位進(jìn)行成像。

       05

       Aphexda（Motixafortide，莫替沙福肽）

       開發(fā)商：BioLineRx

       審批時(shí)間：2023-09-08

       適應(yīng)癥：多發(fā)性骨髓瘤患者的采集和隨后的自體移植

       遞送方式：皮下注射

       Aphexda的有效成分Motixafortide是一個(gè)二硫鍵構(gòu)建的環(huán)肽。它是十年來美國批準(zhǔn)的第一個(gè)針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤干細(xì)胞動(dòng)員的創(chuàng)新藥物。FDA于今年9月8日批準(zhǔn)了Aphexda與filgrastim(G-CSF)聯(lián)合使用，將造血干細(xì)胞動(dòng)員至外周血，用于多發(fā)性骨髓瘤患者的采集和隨后的自體移植。

       多發(fā)性骨髓瘤是第二常見的血液惡性腫瘤。自體干細(xì)胞移植(ASCT)是多發(fā)性骨髓瘤標(biāo)準(zhǔn)治療模式的一部分，可延長這種癌癥類型患者的生存期。ASCT的成功取決于治療過程中干細(xì)胞的充分動(dòng)員，高達(dá)47%的患者在一次單采術(shù)后收集用于ASCT的造血干細(xì)胞目標(biāo)數(shù)量不足。

       Aphexda與filgrastim的聯(lián)合療法，通過提供更可靠的干細(xì)胞動(dòng)員來應(yīng)對(duì)造血干細(xì)胞數(shù)量不足的挑戰(zhàn)。Motixafortide是CXCR4（C-X-C化學(xué)因子受體4）拮抗劑，可阻斷其同源配體C-X-C趨化因子配體12(CXCL12)的結(jié)合。CXCL12和CXCR4在人類造血干細(xì)胞離開和返回骨髓室的運(yùn)動(dòng)中發(fā)揮作用。Motixafortide的長受體占據(jù)能力可以將造血干細(xì)胞動(dòng)員到外周血中，用于多發(fā)性骨髓瘤患者的收集和移植。

       06

       Zilbrysq(Zilucoplan)

       開發(fā)商：UCB

       審批時(shí)間：2023-10-17

       適應(yīng)癥：成人全身性重癥肌無力

       遞送方式：皮下注射

       2023年10月17日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了UCS的Zilbrysq用于治療抗乙酰膽堿受體(AChR)抗體陽性的成人全身性重癥肌無力(gMG)。Zilucoplan是第一個(gè)每日一次皮下注射的gMG靶向C5補(bǔ)體抑制劑。

       作為補(bǔ)體C5抑制劑，環(huán)肽藥物zilucoplan通過靶向作用機(jī)制抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的神經(jīng)肌肉接頭損傷。與靜脈注射治療相比，自行治療可以顯著提高患者依從性。與單克隆抗體C5抑制劑不同，zilucoplan作為一種多肽藥物，可以與靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換同時(shí)使用，無需補(bǔ)充給藥。

       全身性重癥肌無力(gMG)是一種罕見、慢性、異質(zhì)性、不可預(yù)測的自身免疫性疾病，其特征是神經(jīng)肌肉接頭(NMJ)功能障礙和損傷。gMG疾病病理學(xué)的驅(qū)動(dòng)因素包括補(bǔ)體級(jí)聯(lián)、免疫細(xì)胞和致病性免疫球蛋白G(IgG)自身抗體。全球重癥肌無力患病率為每100萬人中有100-350例。

       2019年，zilucoplan被FDA授予孤兒藥資格，用于治療重癥肌無力。2023年12月1日，zilucoplan獲得了歐盟委員會(huì)針對(duì)gMG的批準(zhǔn)。