新年伊始，阿斯利康再次來中國“掃貨”。1月2日，安銳生物（Allorion Therapeutics）宣布與阿斯利康（AstraZeneca）達(dá)成獨家選擇權(quán)和全球許可協(xié)議，開發(fā)并商業(yè)化一款針對表皮生長因子受體（EGFR）L858R突變的新型變構(gòu)抑制劑，作為治療晚期EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的潛在新療法。
根據(jù)協(xié)議條款，阿斯利康將獲得一款新型EGFR L858R變構(gòu)抑制劑的獨家許可，用于全球開發(fā)和商業(yè)化；安銳生物將獲得高達(dá)4000萬美元的預(yù)付款和近期付款，超過5億美元的研發(fā)和商業(yè)化里程碑付款，以及全球凈銷售額的分級特許權(quán)使用費。
這是繼2023年12月末，阿斯利康斥資12億美元收購中國CAR-T療法公司亙喜生物之后，與多家中國生物技術(shù)公司達(dá)成的產(chǎn)品授權(quán)合作的又一重要里程碑。
EGFR-TKI三代同堂
競爭激烈
安銳生物是一家專注于腫瘤與自身免疫疾病小分子新藥研發(fā)的生物醫(yī)藥科技企業(yè)，分別在美國波士頓和中國廣州設(shè)有研發(fā)中心，公司致力于研發(fā)具有獨特作用機制的新型小分子藥物。公司具有獨特的早期分子發(fā)現(xiàn)平臺，并且構(gòu)建了包含近20萬個小分子化合物文庫。
此次阿斯利康被授予獨家選擇權(quán)的是安銳生物旗下一款新型EGFR L858R變構(gòu)抑制劑，該創(chuàng)新產(chǎn)品旨在解決目前EGFR抑制劑的耐藥難題。而且在聯(lián)合用藥時，該變構(gòu)抑制劑具有增強療效的潛力。
目前肺癌是男性和女性癌癥死亡的主要原因，約占所有癌癥死亡人數(shù)的五分之一，其中85%是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。在NSCLC患者中，又有35%的患者由EGFR基因突變引起。
EGFR作為一種跨膜蛋白，屬于ErbB家族的一員。在與配體結(jié)合后，EGFR可以激活下游一系列信號通路，從而調(diào)控細(xì)胞增殖、遷移以及細(xì)胞存活等。
EGFR基因最常見的突變位點位于18-21外顯子，其中19號外顯子缺失突變（Ex19del）和21外顯子的L858R突變是EGFR最常見的突變類型，約占85%—90%。
作為一個經(jīng)典靶點，圍繞EGFR的靶向藥物開發(fā)了一代又一代。在NSCLC領(lǐng)域，已獲批三代EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKI），具體如下：
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、企業(yè)公告等公開資料
EGFR-TKI的上市，使EGFR陽性的NSCLC患者生存率得到大大提高，尤其是奧希替尼的上市。
仿制藥、me-too、創(chuàng)新藥圍攻
大戰(zhàn)一觸即發(fā)
2015年11月，奧希替尼獲FDA加速批準(zhǔn)上市（商品名：Tagrisso），用于EGFR-T790M突變陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療，成為第一個在臨床上獲得應(yīng)用的第三代EGFR-TKI。
2017年3月，奧希替尼獲NMPA批準(zhǔn)在國內(nèi)上市（商品名：泰瑞沙）。從2016年9月受理到上市申請批準(zhǔn)（2017年3月），僅用時7個月，并且于2018年即納入醫(yī)保乙類目錄。
自上市以來，奧希替尼就表現(xiàn)出了強勁的銷售勢頭。據(jù)全球暢銷藥數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2015年奧希替尼銷售額為0.19億美元，2016年就達(dá)到4.23億美元，2017年更是高達(dá)9.55億美元。2022年奧希替尼全球銷售額達(dá)54.5億美元，成為阿斯利康最暢銷藥物，同時也是全球第六大抗腫瘤藥物。今年上半年，奧希替尼銷售額達(dá)29.2億美元，同比增長12%，預(yù)計全年有望突破60億美元。
面對龐大的市場，藥企紛紛加入第三代EGFR-TKI的競逐戰(zhàn)。2020年3月，江蘇豪森藥業(yè)開發(fā)的首 個國產(chǎn)原研第三代EGFR-TKI阿美替尼獲批上市，2022年銷售額達(dá)到24億元。2021年3月，艾力斯的第三代EGFR-TKI伏美替尼獲批上市，2022年銷售額達(dá)7.9億元。2023年5月，貝達(dá)藥業(yè)的貝福替尼獲批上市。
不僅有以上三款me-too藥物，今年10月，江蘇萬邦的4類仿制化藥甲磺酸奧希替尼片獲批上市，這也是國內(nèi)首 款獲批的奧希替尼仿制藥。盡管奧希替尼的化合物專利到2032年7月才到期，在原研專利未到期或?qū)＠幢惶魬?zhàn)成功之前，萬邦醫(yī)藥不能銷售其仿制藥，但奧希替尼不得不未雨綢繆。
除了以上競爭者外，由于奧希替尼出現(xiàn)的耐藥性問題仍未解決，多家藥企以此為突破點，開啟了奧希替尼的圍攻戰(zhàn)。
在2023 ESMO大會上，強生放出了其核心產(chǎn)品埃萬妥單抗（Amivantamab）和奧希替尼的頭對頭Ⅲ期臨床試驗結(jié)果。
埃萬妥單抗是一款靶向EGFR和c-MET的雙抗，其不僅能夠抑制EGFR和cMet表達(dá)以及其下游通路，還可將癌細(xì)胞阻礙在G1期并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。埃萬妥單抗于2021年5月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于經(jīng)含鉑化療后進(jìn)展的 EGFR 外顯子 20 插入突變（Ex20ins） NSCLC。
數(shù)據(jù)顯示，埃萬妥單抗和拉澤替尼（強生的另一款EGFR-TKI）聯(lián)用能比奧希替尼疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低30%；中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到23.7個月，比奧希替尼多7.1個月；總生存期（OS）數(shù)據(jù)尚未成熟，但表現(xiàn)出了積極趨勢。
另外在克服奧希替尼耐藥方面，第一三共的HER3 ADC藥物——U3-1402（HER3-DXd，Patritumab deruxtecan）也取得了初步進(jìn)展。
在U3-1402應(yīng)用于晚期NSCLC的I期臨床試驗中，有89%的患者接受過奧希替尼，78%觀察到了各種EGFR-TKI耐藥相關(guān)突變，研究結(jié)果顯示，既往接受過各種EGFR-TKI（包括奧希替尼）的63例患者中，客觀緩解率（ORR）為63%，中位PFS為7.6個月。進(jìn)一步II期試驗正在進(jìn)行中，相關(guān)結(jié)果值得期待。
此外還有多款第四代EGFR-TKI 、單抗、PROTAC、聯(lián)合療法等在圍攻奧希替尼的道路上前進(jìn)。那么，此次收購安銳生物的EGFR L858R變構(gòu)抑制劑能助奧希替尼突圍嗎？
奧希替尼的突圍之路
需要說明的是，EGFR由細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域三個部分組成。其中胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域為其催化活性區(qū)域，包括ATP的結(jié)合口袋。目前已上市的EGFR TKI均結(jié)合在ATP口袋上，以阻斷EGFR與ATP的結(jié)合，即競爭性抑制。而此次收購的EGFR L858R變構(gòu)抑制劑則結(jié)合在EGFR非催化活性區(qū)域，通過改變EGFR的構(gòu)象，從而抑制EGFR的功能，為解決奧希替尼耐藥提供了一種新機制。
另外，阿斯利康還通過聯(lián)合用藥、拓寬適應(yīng)癥等方式來解奧希替尼被圍之困。如奧希替尼聯(lián)用化療將NSCLC患者的中位PFS延長了8.8個月。阿斯利康還開展了奧希替尼用于輔助治療的ADAURA、ADAURA2，新輔助治療的NeoADAURA研究，以擴大奧希替尼的應(yīng)用范圍。
此次引進(jìn)安銳生物的新型EGFR L858R變構(gòu)抑制劑，有望與奧希替尼聯(lián)合用藥帶來更好的療效。奧希替尼的突圍之路指日可待。
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