2024年國(guó)產(chǎn)小核酸藥物迎來(lái)了開門紅，1月3日，蘇州瑞博生物及瑞博國(guó)際研發(fā)中心與勃林格殷格翰就其治療非酒精性或代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸創(chuàng)新療法，達(dá)成總交易金額超過(guò)20億美元的合作協(xié)議。

       1月7日，舶望制藥宣布，已與諾華就RNAi療法達(dá)成兩項(xiàng)獨(dú)家許可合作協(xié)議。Argo將從諾華獲得1.85億美元的首付款，并有資格獲得潛在的期權(quán)和里程碑付款，以及商業(yè)銷售的分級(jí)版稅。兩項(xiàng)交易潛在總價(jià)值高達(dá)41.65億美元。

       屬于小核酸藥物的時(shí)代即將到來(lái)。

       PART.

       01

       小核酸藥物市場(chǎng)前景及

       獲批上市情況

       核酸藥物可分為mRNA類藥物和小核酸藥物兩類。小核酸藥物是指能利用小干擾RNA（siRNA）、微小RNA（microRNA或miRNA）及反義核酸等核酸小分子特異性地沉默疾病基因的表達(dá)，以治愈特定疾病的藥物。

       國(guó)際上，根據(jù)小核酸結(jié)構(gòu)、藥物機(jī)制、作用靶點(diǎn)的不同，小核酸藥物類型主要分為5種，包括反義寡核苷酸（ASO）、siRNA、miRNA、適配體（Aptamer）和CpG寡核苷酸（CpG oligonucleotides），其中，目前研究最熱門的小核酸藥物主要是ASO、siRNA和Aptamer三種類型。

       與其他靶向蛋白的藥物相比，小核酸藥物具有高特異性、高效性、長(zhǎng)效性的優(yōu)勢(shì)。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至目前，全球共有17款小核酸藥物獲批上市（包括已退市的2款A(yù)SO藥物和1款適配體藥物），80%以上都是在2016年后獲批（表1），其中，最暢銷的是由Ionis公司研發(fā)的用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的Nusinersen，自2016年上市至今累計(jì)銷售額已超百億美元。

       表1. 已獲批上市的小核酸藥物

       小核酸藥物的適應(yīng)癥涵蓋范圍廣，大多應(yīng)用在罕見病領(lǐng)域，如肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良、脊髓性肌萎縮等、病毒性疾病、腎臟疾病、心血管疾病等，藥物使用前景十分廣闊。

       從市場(chǎng)前景看，據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計(jì)，小核酸藥物全球市場(chǎng)規(guī)模從2016年0.01億美元增長(zhǎng)至2022年近38億美元，復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)295%，呈現(xiàn)井噴式發(fā)展。

       根據(jù)Evaluate Pharma和BCG統(tǒng)計(jì)分析，預(yù)計(jì)2024年全球小核酸藥物市場(chǎng)規(guī)模將會(huì)達(dá)到86億美元。

       未來(lái)隨著臨床階段產(chǎn)品的不斷上市，修飾技術(shù)和遞送技術(shù)的不斷發(fā)展，適應(yīng)癥從遺傳病等小適應(yīng)癥擴(kuò)大到廣泛人群適應(yīng)癥，整體市場(chǎng)將繼續(xù)保持快速增長(zhǎng)。

       PART.

       02

       臨床在研的小核酸藥物

       在獲批的小核酸藥物中，Inclisiran是由Alnylam/諾華共同開發(fā)的首 款且目前唯一一款用于降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的小干擾RNA（siRNA）藥物，相繼于2021年和2023年在美國(guó)和中國(guó)上市，突破了小核酸藥物應(yīng)用于罕見病的局限，首次成功進(jìn)軍慢性病領(lǐng)域，極具里程碑意義。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球小核酸藥物進(jìn)入臨床管線的約200個(gè)，以ASO和siRNA藥物為主，正在開拓下列常見病領(lǐng)域，如慢性病、病毒感染、癌癥和乙肝等（表2）。

       表2. 部分臨床在研的小核酸藥物

       代表性化合物

       01

       Danvatirsen

       頭頸癌是全球第六大常見癌癥，其主要組織學(xué)表型是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌 （HNSCC）。盡管進(jìn)行了積極的聯(lián)合治療，但仍有很大一部分患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病，即不再適合根治性治療。

       圖1. STAT3在腫瘤微環(huán)境中作用

       信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）是一個(gè)由770個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，具有6個(gè)功能保守結(jié)構(gòu)域，參與了細(xì)胞的增殖、存活、分化和血管生成等多種生物學(xué)過(guò)程，在促進(jìn)免疫抑制腫瘤微環(huán)境與腫瘤細(xì)胞存活中起重要作用，抑制STAT3可以有效抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展（圖1）[1]。

       Danvatirsen是Flaming與Ionis合作開發(fā)的一種靶向STAT3的ASO藥物，可選擇性與STAT3 mRNA結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)錄本的翻譯，用于治療HNSCC。

       目前為止，已有超過(guò)500例實(shí)體瘤或血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者接受Danvatirsen單藥或聯(lián)合治療，結(jié)果顯示Danvatirsen的安全性是可耐受的，毒性是可控的。

       此前，Danvatirsen的一項(xiàng)SCORES研究結(jié)果顯示：在未接受過(guò)PD-1/PD-L1治療的復(fù)發(fā)性/難治性HNSCC患者中，與度伐利尤單抗組相比，Danvatirsen聯(lián)合度伐利尤單抗可改善客觀緩解率（ORR），幾名患者有完全緩解（CR，9.4%）。

       2023年的EMSO會(huì)議上，F(xiàn)laming公司公布了Danvatirsen的一項(xiàng)II期試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，將評(píng)估Danvatirsen與帕博利珠單抗聯(lián)合治療與帕博利珠單抗單藥用于一線治療復(fù)發(fā)性/難治性HNSCC患者的療效。該研究的主要目的是將聯(lián)合組的ORR提高到約43%。

       具體如下：

       1. 試驗(yàn)約納入81例聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分（CPS）為≥20的一線復(fù)發(fā)性/難治性HNSCC患者；

       2. 患者將以2：1的比例隨機(jī)分配到以下組：Danvatirsen（第1周：3 mg/kg，靜脈注射，第1、3和5天；第≥2周：3 mg/kg 靜脈注射每周）和帕博利珠單抗（每3周靜脈注射200mg）或單獨(dú)使用帕博利珠單抗（每3周靜脈注射200 mg）（圖2）[1]。

       圖2. Danvatirsen的一項(xiàng)II期試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案

       代表性化合物

       02

       Miravirsen

       丙型肝炎病毒（HCV）的穩(wěn)定性和繁殖，取決于HCV基因組與肝臟表達(dá)的 microRNA-122（miR-122）之間的功能相互作用。

       Miravirsen最初是由Santaris（后于2014年被羅氏收購(gòu)）研發(fā)的最早進(jìn)入到臨床研究階段的miRNA藥物，采用鎖核酸（LNA）技術(shù)的一段15核苷酸長(zhǎng)度反義RNA鏈，與成熟miR-122的5′區(qū)域互補(bǔ)并具有高親和力和特異性，治療HCV感染（圖3）[2]。

       圖3. Miravirsen的作用機(jī)制

       Janssen等人在新英格蘭雜志上發(fā)表了Miravirsen的臨床II期結(jié)果：Miravirsen導(dǎo)致HCV RNA水平的劑量依賴性降低，且這種降低一直持續(xù)到積極治療結(jié)束之后。

       在Miravirsen組中，接受3mg/kg的患者的HCV RNA水平（log10 IU/毫升）相對(duì)于基線的平均最大降低1.2（P = 0.01），接受5mg/kg的患者為2.9（P = 0.003），接受7mg/kg的患者為3.0（P = 0.002），而安慰劑組為0.4（圖4）。

       圖4. Miravirsen不同劑量對(duì)HCV RNA水平影響

       代表性化合物

       03

       Fitusiran

       Fitusiran是由賽諾菲與Alnylam公司聯(lián)合開發(fā)的靶向作用于抗凝血酶III（ATIII）的皮下注射的siRNA療法，用于血友病A和血友病B成人和青少年患者的預(yù)防性治療，無(wú)論患者體內(nèi)是否產(chǎn)生凝血因子抑制物。

       2023年4月份，Young等人在柳葉刀上報(bào)道了fitusiran預(yù)防治療血友病A或血友病B伴抑制劑的III期試驗(yàn)結(jié)果。

       研究結(jié)果顯示：相對(duì)于安慰劑組，fitusiran組出血率明顯降低，相當(dāng)于年化出血率降低90.8%（95%CI 80.8-95.6）。25名（66%）受試者在Fitusiran組治療出血為零，而對(duì)照組為1名（5%）（圖5）[3]。

       圖5.Fitusiran的臨床結(jié)果

       對(duì)于血友病，預(yù)防治療比按需治療更能有效防止殘疾。Fitusiran是所有類型血友病患者都可用的預(yù)防性治療方案，對(duì)伴有或不伴有抑制物的A型和B型血友病患者均有效，通過(guò)降低抗凝血酶III的水平，使患者年化出血率最高可降低90％。每年僅需進(jìn)行最低6次皮下注射，相比當(dāng)前每周3-4次的靜脈注射常規(guī)治療方法，極大降低了患者的治療負(fù)擔(dān)[4]。

       代表性化合物

       04

       Zilebesiran

       Zilebesiran是由Alnylam采用增強(qiáng)穩(wěn)定化學(xué)Plus（ESC+）GalNAc-共軛物技術(shù)研發(fā)的一種針對(duì)血管緊張素原（AGT）的皮下注射RNAi療法，目前正處于臨床II期研發(fā)階段，用于治療高血壓（圖6）[5]。

       AGT是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的最上游前體，該級(jí)聯(lián)在血壓（BP）調(diào)節(jié)中的作用已得到證實(shí)，抑制AGT具有公認(rèn)的抗高血壓作用。

       2023年7月24日，Alnylam宣布與羅氏達(dá)成潛在交易價(jià)值高達(dá)28億美元的戰(zhàn)略協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化zilebesiran。

       圖6. Zilebesiran臨床試驗(yàn)結(jié)果和計(jì)劃

       2023年7月19日，Zilebesiran治療高血壓的I期研究結(jié)果在NEJM雜志上正式發(fā)表。

       研究結(jié)果顯示：在A部分中，第8周時(shí)，單劑量Zilebesiran（≥200 mg）與收縮壓（>10 mm Hg）和舒張壓（>5 mm Hg）降低有關(guān)，這些變化在整個(gè)晝夜周期中保持一致，并在24周時(shí)持續(xù)存在。B部分和E部分的結(jié)果分別與高鹽飲食對(duì)血壓影響的減弱和與厄貝沙坦聯(lián)合給藥的增強(qiáng)效果一致[6]。

       圖7. Zilebesiran的降壓效果

       2023年11月11日，Alnylam Pharmaceuticals在AHA會(huì)議上宣布了Zilebesiran的KARDIA-1 II期研究的積極結(jié)果：Zilebesiran達(dá)到主要終點(diǎn)，在治療三個(gè)月時(shí)，安慰劑調(diào)整后的24小時(shí)平均收縮壓降低高達(dá)16.7 mmHg；研究達(dá)到了關(guān)鍵的次要終點(diǎn)，顯示收縮壓持續(xù)降低，并在第6個(gè)月內(nèi)持續(xù)控制強(qiáng)直血壓；數(shù)據(jù)支持每季度或半年給藥一次；Zilebesiran在成年輕度至中度高血壓患者中，表現(xiàn)出令人鼓舞的安全性和耐受性[7]。

       PART.

       03

       小結(jié)

       小核酸藥物迎來(lái)了井噴期，突破了罕見病的局限，應(yīng)用范圍越來(lái)越寬，在癌癥、慢性病等領(lǐng)域都有所應(yīng)用并且臨床都取得了積極結(jié)果，隨著技術(shù)的突破，未來(lái)必將有更多小核酸藥物獲批上市，藥渡將帶你持續(xù)關(guān)注。