制藥業(yè)的發(fā)展總是伴隨著新概念的產(chǎn)生和發(fā)展，例如人工智能、個(gè)體化療法、基因和細(xì)胞療法，這些已經(jīng)形成的概念逐漸在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了應(yīng)用。

       Drug Discovery World根據(jù)過(guò)去幾年制藥業(yè)的行情，預(yù)計(jì)了未來(lái)這個(gè)領(lǐng)域可能產(chǎn)生的變化，以及有望從理念到成熟，進(jìn)而發(fā)展為標(biāo)準(zhǔn)化的趨勢(shì)。

       人工智能徹底改變藥物開(kāi)發(fā)的游戲規(guī)則

       對(duì)于生物技術(shù)公司而言，通過(guò)傳統(tǒng)的策略發(fā)現(xiàn)新藥，已經(jīng)被歷史進(jìn)程中的無(wú)數(shù)數(shù)據(jù)證明是費(fèi)時(shí)且昂貴的 (Taconic Biosciences的數(shù)據(jù)顯示，藥物上市平均成本為28億美元，12年。注：28億美元這個(gè)數(shù)據(jù)應(yīng)該是將臨床失敗的成本合并進(jìn)去綜合考慮了）。

       人工智能的逐漸興起，有可能在未來(lái)徹底改變藥物開(kāi)發(fā)的游戲規(guī)則。它所支持的新一波的藥物開(kāi)發(fā)平臺(tái)，正在幫助開(kāi)發(fā)商使用龐大的數(shù)據(jù)集來(lái)快速識(shí)別患者反應(yīng)標(biāo)記，并以更具成本優(yōu)勢(shì)、更高效的方式開(kāi)發(fā)可行的藥物靶點(diǎn)。

       Morgan Stanley研究認(rèn)為，通過(guò)使用人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)，可能會(huì)在 10 年內(nèi)帶來(lái)另外 50 種新療法，這可能轉(zhuǎn)化為超過(guò) 500 億美元的機(jī)會(huì)。

       到 2023 年之后，云計(jì)算的更復(fù)雜使用也成為現(xiàn)實(shí)，這將使制藥界能夠快速創(chuàng)新、輕松管理變化并更快地提供新藥。

       藥品制造商將能夠把所有測(cè)試數(shù)據(jù)上傳到云端，并使用人工智能來(lái)識(shí)別更可行新藥的組合。這已經(jīng)使小型學(xué)術(shù)初創(chuàng)企業(yè)具有能夠在發(fā)現(xiàn)新藥的競(jìng)賽中超越大型制藥公司的能力。

       現(xiàn)有超過(guò) 20% 的新藥來(lái)自小型創(chuàng)新組織，并且隨著這些小型組織采用這項(xiàng)新技術(shù)，這一比例將呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)。Morgan Stanley研究分析師預(yù)計(jì)，受未來(lái)兩年藥物試驗(yàn)數(shù)據(jù)的推動(dòng)，該行業(yè)將出現(xiàn)拐點(diǎn)。

       人工智能藥物開(kāi)發(fā)商與大型生物制藥公司之間加強(qiáng)合作也可能會(huì)有所作為。圖1為Morgan Stanley給出的2023年前AI的研發(fā)投入成本在制藥業(yè)總研發(fā)成本中比例關(guān)系圖。

       圖1. AI研發(fā)成本在制藥業(yè)總成本投入的比例關(guān)系圖。

       圖片數(shù)據(jù)來(lái)源：Morgan Stanley

       從AI在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中的階段作用來(lái)看，它無(wú)疑能在藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前、臨床試驗(yàn)的不同階段發(fā)揮作用，具體來(lái)說(shuō)：

       ◆ 藥物發(fā)現(xiàn)中的人工智能（第1階段）

       藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程，其范圍可以涵蓋從閱讀和分析現(xiàn)有文獻(xiàn)，到測(cè)試潛在藥物與靶點(diǎn)相互作用的方式等廣闊領(lǐng)域。根據(jù) Insider Intelligence 的 AI in Drug Discovery and Development 報(bào)告，AI 可以將公司的藥物發(fā)現(xiàn)成本降低多達(dá) 70%。

       ◆ 臨床前開(kāi)發(fā)中的 AI（第 2 階段）

       藥物發(fā)現(xiàn)的臨床前開(kāi)發(fā)階段涉及在動(dòng)物模型上測(cè)試潛在的藥物靶標(biāo)。在此階段利用人工智能可以幫助試驗(yàn)順利進(jìn)行，并使研究人員能夠更快、更成功地預(yù)測(cè)藥物如何與動(dòng)物模型相互作用。

       ◆ 臨床試驗(yàn)中的 AI（第 3 階段）

       在通過(guò)臨床前開(kāi)發(fā)階段并獲得 FDA 的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)后，研究人員開(kāi)始對(duì)人類參與者進(jìn)行藥物測(cè)試。

       總體而言，這是一個(gè)分為3個(gè)階段的過(guò)程，通常被認(rèn)為是藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中時(shí)間最長(zhǎng)、成本最高的階段。

       人工智能可以促進(jìn)臨床試驗(yàn)期間的參與者監(jiān)測(cè)，因而能夠更快地生成更大的數(shù)據(jù)集，并通過(guò)個(gè)性化試驗(yàn)體驗(yàn)來(lái)促使受試者保留在研究過(guò)程中。

       生物藥將超過(guò)傳統(tǒng)小分子藥開(kāi)發(fā)

       1993 年，巴斯夫與 Cambridge Antibody Technology 合作開(kāi)發(fā)了一種最初命名為 D2E7 的化合物，這是 FDA 批準(zhǔn)的第一種全人源單克隆抗體。這項(xiàng)創(chuàng)新的生物技術(shù)之后被雅培公司收購(gòu)，并發(fā)展成為歷史上最暢銷的藥物重磅藥物，即大名鼎鼎的修美樂(lè) (Humira?)。

       梅須遜雪三分白，雪卻輸梅一段香。

       小分子藥物的主要優(yōu)勢(shì)之一，在于這些藥物具有低分子量和簡(jiǎn)單的化學(xué)結(jié)構(gòu)。這為其藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)提供了更多的可預(yù)測(cè)性，并且小分子藥物的給藥途徑更加簡(jiǎn)單直接。相比之下，生物制劑具有熱敏性、膜不透性，很多生物制劑也容易遭受酶促降解。治療性蛋白質(zhì)沒(méi)有口服活性，因此必須注射，這給許多患者造成了障礙。

       不過(guò)，生物藥物更具選擇性，靶向性更強(qiáng)，但它們確實(shí)具有免疫原性的潛力，這意味著免疫系統(tǒng)將藥物識(shí)別為異物，并產(chǎn)生針對(duì)它的抗體。

       小分子藥物的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于他們更為直接的開(kāi)發(fā)過(guò)程，以及質(zhì)量控制策略；生物制劑同樣有嚴(yán)格的質(zhì)量控制協(xié)議，不過(guò)制造工藝中的偏差會(huì)導(dǎo)致結(jié)構(gòu)變化或變異，從而影響生物藥物在體內(nèi)的活性。

       此外，由于生物制劑比小分子具有更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)特征，通常更耗時(shí)、更具挑戰(zhàn)性且更昂貴。生物制品生產(chǎn)使用的特殊工藝并不總是類似于用于生產(chǎn)化學(xué)藥物的設(shè)施、機(jī)械或設(shè)備?？偟膩?lái)說(shuō)，該過(guò)程在每一步都經(jīng)過(guò)精心設(shè)計(jì)和密切監(jiān)控，以確保準(zhǔn)確的產(chǎn)品標(biāo)識(shí)。

       在生物制品制造過(guò)程中，專家將了解患者的需求，以確定臨床獲益的機(jī)會(huì)，并為 GLP 臨床前研究啟動(dòng)實(shí)驗(yàn)室評(píng)估、工藝開(kāi)發(fā)和制造。藥物開(kāi)發(fā)人員將進(jìn)行臨床評(píng)估以確定新療法的安全性。也正由于生物制品制造工藝的整體復(fù)雜性，使制藥公司比小分子藥物生產(chǎn)更有保障，因?yàn)楦?jìng)爭(zhēng)對(duì)手很難重新創(chuàng)建該工藝，并且不可能制造完全相同的生物制品。

       也許生物制劑最突出的優(yōu)勢(shì)，在于它們有望治療曾經(jīng)被認(rèn)為無(wú)法治愈或難以治療的疾病。即使是目前可以治療的疾病，也可以用生物制劑更有效地治療。一些研究人員認(rèn)為，細(xì)菌和癌細(xì)胞都對(duì)小分子藥物產(chǎn)生了不同程度的耐藥性。

       小分子藥物通常具有脫靶效應(yīng)，具有相對(duì)較明顯的副作用；但生物制劑提供了更有針對(duì)性的治療選擇，因?yàn)樗鼈冎荚谝蕴囟ǚ绞脚c靶標(biāo)相互作用。它們以高特異性結(jié)合細(xì)胞內(nèi)成分或細(xì)胞表面上的靶標(biāo)。

       生物藥物的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是它們不太可能與患者正在服用的其他藥物發(fā)生相互作用，因?yàn)橹委熜缘鞍踪|(zhì)的代謝和消除方式與內(nèi)源性分子相近。特別是在老齡化人群中，人們服用多種不同的藥物是很常見(jiàn)的，許多藥物不良反應(yīng)以及醫(yī)療錯(cuò)誤都是由藥物相互作用引起的。生物制劑可與口服藥物一起使用，藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)非常低。

       雖然非此即彼的邏輯方式是明顯錯(cuò)誤的，但從藥物開(kāi)發(fā)的趨勢(shì)來(lái)看，生物大分子攫取越來(lái)越多傳統(tǒng)小分子藥物的市場(chǎng)，這是個(gè)不爭(zhēng)的事實(shí)。在未來(lái)某一個(gè)時(shí)間點(diǎn)，應(yīng)該會(huì)出現(xiàn)通過(guò)生物途徑開(kāi)發(fā)的大分子成為適應(yīng)癥解決方案主導(dǎo)的里程碑。

       新藥適應(yīng)特定個(gè)體需求增多

       2014 年，賓夕法尼亞州立大學(xué)開(kāi)發(fā)了 CART19 治療白血病，方法是使用患者自身的 T 細(xì)胞進(jìn)行重新編碼以對(duì)抗自身的癌細(xì)胞，諾華公司獲后來(lái)獲得該類技術(shù)并將其投入商業(yè)化，新療法誕生從那時(shí)開(kāi)始，并實(shí)現(xiàn)了迅速發(fā)展。用于治療白血病的 CART19 藥物已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，諾華為新療法的市場(chǎng)化創(chuàng)建了里程碑。

       新概念藥物研發(fā)與應(yīng)用因此誕生，它被命名為Individualized medicine, personalized medicine, stratified medicine, P4 medicine或者precision medincine。雖然在準(zhǔn)確的涵蓋范圍上有可能細(xì)微不同之處，但它們的原則機(jī)制都是將人們分成不同群體的醫(yī)療模式，在此基礎(chǔ)上根據(jù)患者的預(yù)測(cè)反應(yīng)，或者疾病風(fēng)險(xiǎn)而量身定制相對(duì)應(yīng)的醫(yī)療決策、實(shí)踐、干預(yù)和產(chǎn)品。Individualized medicine尋求通過(guò)考慮一個(gè)人的基因，以及該人獨(dú)特性質(zhì)的全部范圍（包括生物學(xué)、生理學(xué)和解剖學(xué)信息）來(lái)為個(gè)體制定量身定制的療法。

       滿足大型臨床隊(duì)列 (cohort) 需求的藥物開(kāi)發(fā)將不再是推動(dòng)贊助商開(kāi)發(fā)新藥的唯一來(lái)源，越來(lái)越多的藥物開(kāi)發(fā)將轉(zhuǎn)移到治療每位患者的臨床需求，并將推動(dòng)發(fā)現(xiàn)治療與癌癥、神經(jīng)退行性疾病和性別轉(zhuǎn)變相關(guān)的新病癥的藥物。

       展望未來(lái)，人們將經(jīng)歷更多針對(duì)個(gè)人而不是大規(guī)模隊(duì)列的藥物發(fā)現(xiàn)。正如 100 年前青霉素通過(guò)大規(guī)模生產(chǎn)的抗生素改變了世界一樣，individualized medicine也將在未來(lái) 10 年改變世界，藥物發(fā)現(xiàn)組織正加緊準(zhǔn)備實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。

       新興經(jīng)濟(jì)體和人口老齡化將重塑供應(yīng)鏈

       新興經(jīng)濟(jì)體對(duì)大型制藥公司運(yùn)營(yíng)方式的影響既是機(jī)遇也是挑戰(zhàn)。發(fā)展中國(guó)家的人們對(duì)改善生活的藥物的需求將越來(lái)越大，這將為制藥行業(yè)提供巨大的市場(chǎng)，也構(gòu)成了運(yùn)營(yíng)上的強(qiáng)烈挑戰(zhàn)。

       與此同時(shí)，政府機(jī)構(gòu)將促使以盡可能低的成本提供這些治療方法，給大型制藥公司帶來(lái)越來(lái)越大的壓力。為了能夠在地理上和醫(yī)療上覆蓋不同的人群，供應(yīng)鏈需要得到保障，這一點(diǎn)從去年很多藥物的供應(yīng)鏈斷裂的事件中得到了反證。

       可持續(xù)性問(wèn)題將成為關(guān)鍵

       制藥行業(yè)近四分之三的排放來(lái)自運(yùn)輸和包裝等活動(dòng)，這些活動(dòng)不受制藥公司的直接控制。高能耗、多樣化的供應(yīng)鏈、環(huán)境污染是制藥行業(yè)需要面對(duì)的一些因素。通過(guò)改進(jìn)生產(chǎn)流程和優(yōu)化供應(yīng)鏈，制藥業(yè)不僅可以提升價(jià)值，還可以確保環(huán)境的可持續(xù)性。

       在不斷變化的宏觀經(jīng)濟(jì)環(huán)境中，另一個(gè)挑戰(zhàn)是需要在供應(yīng)質(zhì)量與能源可用性和成本之間取得平衡。對(duì)于許多需要在溫度控制下儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)男滤巵?lái)說(shuō)，需要下一代產(chǎn)品和服務(wù)作為解決方案。

       供應(yīng)鏈需要進(jìn)行調(diào)整，以確?？煽?、可見(jiàn)和可靠的端到端方案。法規(guī)和政府政策可以在確保行業(yè)合規(guī)性方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。政府應(yīng)為實(shí)施可持續(xù)做法提供獎(jiǎng)勵(lì)，同時(shí)對(duì)不遵守規(guī)定的行為進(jìn)行懲戒。

       管理藥物生命周期將更加重要

       隨著制藥產(chǎn)品的成熟以及市場(chǎng)獨(dú)占期的不斷縮短，盡早與外部合作伙伴合作，通過(guò)共享知識(shí)與合同制造商建立信任，將使制藥組織能夠與仿制藥競(jìng)爭(zhēng)者競(jìng)爭(zhēng)。

       制藥機(jī)構(gòu)可以考慮將專利流程的一些早期步驟外包，或者考慮發(fā)展外部CDMO伙伴關(guān)系以節(jié)省成本。

       一旦藥物達(dá)到最終階段，降低制造成本的計(jì)劃就成為主要驅(qū)動(dòng)力。需要審查供應(yīng)鏈設(shè)計(jì)，并減小內(nèi)部供應(yīng)的比例（盡管這種做法可能是一把雙刃劍）。

       以較低價(jià)格開(kāi)發(fā)新興市場(chǎng)也是一條可取的戰(zhàn)略。因?yàn)槌墒焓袌?chǎng)往往會(huì)迅速轉(zhuǎn)向仿制藥對(duì)手，但新興市場(chǎng)卻通常顯示出對(duì)值得信賴的品牌更高依賴度的趨勢(shì)。