12月12日，Biotech百利天恒發(fā)布公告：其全資子公司SystImmune與百時美施貴寶（BMS）達(dá)成一項(xiàng)關(guān)于EGFR×HER3雙抗ADC產(chǎn)品BL-B01D1的合作協(xié)議，SystImmune將通過關(guān)聯(lián)公司負(fù)責(zé)在中國大陸的開發(fā)、商業(yè)化及生產(chǎn)，并生產(chǎn)供中國大陸以外地區(qū)使用的藥品，BMS將獨(dú)家負(fù)責(zé)BL-B01D1在全球其他地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化。

       協(xié)議生效后，BMS將向SystImmune支付“首付款8億美元，和最高可達(dá)5億美元的近期或有付款+71億美元潛在里程碑”。

       百利天恒與BMS這筆交易也刷新了國內(nèi)Biotech對外授權(quán)交易的預(yù)付款紀(jì)錄，過去的紀(jì)錄由百濟(jì)神州授權(quán)諾華替雷利珠單抗的交易創(chuàng)造（6.5億美元首付款），一定程度彰顯了買方BMS的決心和BL-B01D1的市場價值。

       一時間，醫(yī)藥行業(yè)各類投資者心里有股五味雜陳涌上心頭。百利天恒上市以來高達(dá)430.81%的年漲幅，到底是誰錯付了？

       01

       重賞下的有趣結(jié)構(gòu)

       百利天恒與BMS的交易的結(jié)構(gòu)，與我們經(jīng)?？吹降腂iotech出海的BD有所差異。

       往往Biotech授出分子在中國以外的全球權(quán)益，海外的開展大部分或者所有臨床開發(fā)的費(fèi)用均由買方報銷，新開臨床的話語權(quán)也基本掌握在買方手里；這樣的好處在于，賣方能夠最大 程度獲得中短期的現(xiàn)金收益（首付款），同時規(guī)避了后期大的臨床開支和臨床失敗的風(fēng)險。

       這種交易結(jié)構(gòu)下，往往買方遠(yuǎn)期收益除了達(dá)成的里程碑付款外，一般還有低雙位數(shù)或者高個位數(shù)的銷售分成，假設(shè)順利推進(jìn)到商業(yè)化階段，那么提取的銷售分成將對于買方是純利潤。

       本次交易結(jié)構(gòu)的特殊性在于：百利天恒在保留國內(nèi)權(quán)益權(quán)權(quán)益的同時，屆時需要在凈銷售額向BMS支付特許權(quán)使用費(fèi)；另外，百利天恒將與BMS將共同分擔(dān)BL-B01D1全球開發(fā)費(fèi)用，以及在美國市場的利潤和虧損；在美國和中國大陸以外，百利天恒將從凈銷售額中收取分級特許權(quán)使用費(fèi)。

       與百利天恒與BMS這筆交易類似的，要追溯到傳奇生物與強(qiáng)生BCMA CAR-T的授權(quán)合作，當(dāng)時強(qiáng)生支付了3.5億美元首付款，后續(xù)強(qiáng)生與傳奇生物在大中華地區(qū)以3：7的比例共同承擔(dān)成本和分享收益；除此之外的全球其他地區(qū)，這一比例為5：5。

       這類交易結(jié)構(gòu)帶來的好處也非常直接，一個是表觀呈現(xiàn)的交易金額，另一個是遠(yuǎn)期的收益：

       1）像總量金額較大的后期管線交易，MNC往往會審慎考慮這項(xiàng)交易的成本和遠(yuǎn)期獲益，尤其會將臨床開發(fā)成本考量進(jìn)去；而百利天恒選擇了共同承擔(dān)的模式，這樣BMS一半需要支付的海外臨床開發(fā)費(fèi)用將轉(zhuǎn)化為現(xiàn)金，推高整體前期的預(yù)付款規(guī)模（8億美元首付款，加上市場預(yù)計(jì)是“附條件”的5億美元預(yù)付款）；同時我們看到傳奇生物在2017年就以這樣的模式獲得了當(dāng)時看來“超高的”首付款。

       2）待到產(chǎn)品商業(yè)化后如果能有一個非常好的銷售收入，那么買方能獲得的收益遠(yuǎn)比“凈銷售額的低雙位數(shù)分成”要多，比如傳奇生物能獲得BCMA CAR-T產(chǎn)品50%美國的收入，預(yù)計(jì)百利天恒與BMS在美國的風(fēng)險共擔(dān)比例也大概是各一半這樣的比例。

       不過，這樣的弊端也十分明顯。眾所周知，歐美開展臨床的費(fèi)用是國內(nèi)的數(shù)倍，且如果開臨床的話語權(quán)由BMS主導(dǎo)的話，百利天恒所獲得的前期首付款可能會在海外開發(fā)的過程中大量“回吐”，比較直觀的例子是傳奇生物在BCMA CAR-T商業(yè)化的過程中因?yàn)樾枰阶陨砀哐邪l(fā)投入和BCMA CAR-T高額的商業(yè)化開支，被迫不斷向市場融資來支撐渡過未到達(dá)盈虧平衡點(diǎn)的前段銷售爬坡期。

       所以，這樣巨大的交易金額下Biotech的最大獲益可能是遠(yuǎn)期兌現(xiàn)，而不是前期的令人驚嘆的首付款，當(dāng)然它也起到了鼓舞人心的作用，也足以看出百利天恒對于BL-B01D1的信心和期待。

       02

       BMS口不對心

       全球腫瘤或非腫瘤的大藥廠都在掃貨ADC，作為開發(fā)出銷售額僅次于K藥的PD-1“O藥”的BMS，在ADC的布局層面，多少是帶點(diǎn)“落后”在身上的。

       有人說：BMS不買ADC是因?yàn)椴呗?ldquo;專一”，專注下一代免疫檢查點(diǎn)抑制劑的開發(fā)，從CLTA-4到PD-1再到LAG-3等等。

       在自身面臨巨額專利懸崖的背景下，眼看默沙東、輝瑞、阿斯利康在ADC領(lǐng)域逐步取得戰(zhàn)果，BMS顯然坐不住了。

       在2023年12月之前，BMS在ADC領(lǐng)域展開了兩項(xiàng)對外合作。

       2021年6月，BMS與衛(wèi)材達(dá)成合作共同開發(fā)FRα ADC產(chǎn)品MORAb-202，BMS支付了6.5億美元的前期付款、潛在24.5億美元的里程碑付款。當(dāng)前FRα ADC的先驅(qū)Immunogen已經(jīng)被艾伯維超過百億美金的價格收購，而MORAb-202則有望成為賽道中的me better產(chǎn)品。

       BMS并不滿足于這種單品的引進(jìn)，想要構(gòu)建“下金蛋的雞”ADC領(lǐng)先的技術(shù)平臺。

       今年4月，BMS與ADC Biotech公司Tubulis達(dá)成合作，利用Tubulis的P5偶聯(lián)ADC平臺開發(fā)新一代ADC藥物，BMS并為此支付“2275萬美元首付款+超10億美元潛在里程碑+銷售分成”。Tubulis的ADC技術(shù)平臺十分有特點(diǎn)，其不僅能夠快速生成具備穩(wěn)定Linker的ADC，而且其ADC平臺產(chǎn)生的ADC具備在體內(nèi)具備持久的效力。

       而這一次重金與百利天恒展開合作，預(yù)估是基于兩大考量，一是要在雙抗ADC這個更前沿的領(lǐng)域取得先機(jī)，二是基于EGFR×HER3雙抗ADC背后的廣闊適應(yīng)癥市場，旨在拿下一個足以撼動大癌種市場的大單品。

       03

       新藥物形式的迭代價值

       押注最前沿的創(chuàng)新藥物領(lǐng)域，往往彈性會比想象的還要大（當(dāng)然同時也要承受歸零的巨大風(fēng)險）。

       相對于傳統(tǒng)單抗ADC，雙抗ADC不僅可以增強(qiáng)腫瘤靶向性，減少或避免傳統(tǒng)ADC因脫靶而帶來的毒性，同時可進(jìn)行更好的內(nèi)化&增強(qiáng)殺傷效果，解決單靶點(diǎn)ADC存在的耐藥性問題。

       這種機(jī)制上可能的優(yōu)勢，其實(shí)在部分雙抗ADC分子的早期安全性臨床數(shù)據(jù)就得以顯現(xiàn)，比如Zymeworks的HER2雙抗ADC產(chǎn)品ZW-49公布的一期臨床數(shù)據(jù)顯示接受治療的35名患者沒有出現(xiàn)治療相關(guān)的血液毒性、肺毒性及肝毒性，90%以上不良反應(yīng)為輕度或中度；再如康寧杰瑞的HER2雙抗ADC管線JSKN003在近期公布的早期臨床數(shù)據(jù)，同樣揭示了其安全性的潛力。

       過往，傳統(tǒng)ADC藥物的毒性往往會影響產(chǎn)品劑量爬坡，這可能會造成一款產(chǎn)品適應(yīng)癥拓展受限，從而影響整個產(chǎn)品的銷售峰值，典型例子可能是阿斯利康和第一三共合作的DS-8201所產(chǎn)生的間質(zhì)性肺炎嚴(yán)重副作用，影響了其部分適應(yīng)癥的前線進(jìn)展。

       本次交易的主角BL-B01D1，其安全性基于雙抗ADC的特征，并不像部分傳統(tǒng)ADC那么嚴(yán)重（在可接受范圍內(nèi)），同時其雙靶點(diǎn)的特性，使其在肺癌、乳腺癌、消化道癌等領(lǐng)域保留了巨大潛力，相信這也是BMS下注的重要原因。

       同理，這種新藥物形式分子迭代價值，在另外的新藥物形式領(lǐng)域也得到驗(yàn)證。

       如2021年7月輝瑞以“首付款6.5億美元+3.5億美元股權(quán)投資+14億美元里程碑付款”的24億美元交易總額拿下Arvinas全球進(jìn)度領(lǐng)先的蛋白降解藥物ARV-471；再如康方生物全球進(jìn)度最快的PD-1/VEGF雙抗AK-112以首付款5億美元及最高50億美金交易總額授予Summit。

       結(jié)語：不得不說，盡管這個交易結(jié)構(gòu)的確有為了創(chuàng)造出海記錄而呈現(xiàn)“虛假繁榮”的可能性，但百利天恒頂住市場質(zhì)疑的壓力，用巨額的出海交易給國內(nèi)的創(chuàng)新藥Biotech長臉了一把。