2023年11月9日，和黃醫(yī)藥和武田（“Takeda”）共同宣布， FDA批準(zhǔn)FRUZAQLA（呋喹替尼/fruquintinib）的上市申請，用于治療既往曾接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療、抗血管內(nèi)皮 生長因子（"VEGF"）治療，以及抗表皮生長因子受體（EGFR）治療（若屬RAS野生型及醫(yī)學(xué)上適用）的成人轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

       該批準(zhǔn)通過優(yōu)先審評程序，較原定的處方藥用戶付費法案（PDUFA）目標(biāo)審評日期2023年11月30日提早了超過20天。

       一、關(guān)于呋喹替尼

       呋喹替尼是一種選擇性的口服血管內(nèi)皮 生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKI），最早由和黃與禮來共同開發(fā)；該藥物主要作用于VEGFR激酶家族的三種主要靶點：VEGFR-1、VEGFR-2、以及VEGFR-3。通過抑制VEGFR 的磷酸化，呋喹替尼可以限制腫瘤血管的生成，進而阻止腫瘤的生長。

       Part.1

       合作情況

       和黃醫(yī)藥在2013 年與禮來簽署了合作協(xié)議，共同推進呋喹替尼的藥物開發(fā)、審批及其商業(yè)化進程。2018 年9 月，NMPA批準(zhǔn)呋喹替尼用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的三線及末線治療，2022 年1月呋喹替尼在澳門獲批治療結(jié)直腸癌。2020 年10 月，和黃醫(yī)藥修訂了與禮來關(guān)于呋喹替尼的合作條款，開始負(fù)責(zé)呋喹替尼在全中國的所有推廣和營銷活動，公司將收取70%-80%呋喹替尼在中國的經(jīng)濟利益。

       2023 年1 月，和黃與武田達成合作，Takeda通過向公司支付4 億美元首付款和高達7.3 億美元的潛在里程碑費用獲得呋喹替尼的海外權(quán)益，成為國產(chǎn)創(chuàng)新藥向海外大藥企授權(quán)交易中首付款金額最高的合作項目之一。

       Part.2

       獲批臨床數(shù)據(jù)

       本次獲批是基于兩項大型III期臨床試驗的數(shù)據(jù)，包括：國際多中心臨床試驗FRESCO-2研究，其數(shù)據(jù)亦已于《柳葉刀 (The Lancet) 》上發(fā)表；以及于中國開展的FRESCO研究，其數(shù)據(jù)亦已于《美國醫(yī)學(xué)會雜志 (JAMA) 》上發(fā)表。上述研究探索了FRUZAQLA聯(lián)合最 佳支持治療對比安慰劑聯(lián)合最 佳支持治療用于治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。

       FRESCO研究是一項在中國開展的多中心隨機雙盲安慰劑對照III期臨床試驗，評估了呋喹替尼在二線及以上標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中的療效和安全性。共416例患者按2：1比例隨機分配接受呋喹替尼（n=278）+最 佳支持治療或安慰劑+最 佳支持治療（n=138），主要終點是總生存（OS），次要終點是無進展生存（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）。兩組患者的基線特征平衡。結(jié)果顯示：呋喹替尼可顯著延長患者的中位OS，兩組的中位OS分別為9.3個月和6.57個月（P<0.001）。兩組的中位PFS分別為3.71個月和1.84個月（P<0.001）。兩組的ORR分別為4.7%和0（P=0.012），兩組的DCR分別為62.2%和12.3%（P<0.001）。

       FRESCO-2研究作為FRESCO研究的有力佐證和重要補充，進一步夯實了呋喹替尼對于全球晚期CRC患者的生存獲益。該III期注冊研究達到了主要終點及關(guān)鍵次要終點，具體數(shù)據(jù)顯示：461名接受呋喹替尼治療的患者的中位OS為7.4個月，而230名安慰劑組患者的中位OS為4.8個月。接受呋喹替尼治療的患者的中位PFS為3.7個月，而安慰劑組患者的則為1.8個月 (p<0.001) 。呋喹替尼組的DCR為56%，而安慰劑組為16% (p<0.001) 。兩組患者的中位隨訪時間均約為11個月。

       Part.3

       近年來的銷量

       呋喹替尼上市首年銷售數(shù)據(jù)亮眼，2019年全年銷售額達到1760 萬美元。自2020 年1 月呋喹替尼獲納入國家醫(yī)保藥品目錄后，銷售增量明顯，2020 年至2022 年呋喹替尼的銷售額分別達到3370 萬、7100 萬和9350 萬美元。2023 年呋喹替尼銷售額進一步增長，上半年銷售額較2022 年H1 同比增長12%，同時在市場上繼續(xù)保持領(lǐng)先地位，2023年上半年市占率達47%。

       呋喹替尼歷年銷售額（萬美元）

       Part.4

       其它適應(yīng)癥的拓展

       除轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌外，由于VEGFR 是實體瘤增殖、轉(zhuǎn)移的重要信號通路，VEGFR 抑制劑有廣泛的適應(yīng)癥。另外，近年的研究表明，VEGFR 抑制劑與化療、靶向藥聯(lián)用可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，可顯著抑制腫瘤的生長。其中，呋喹替尼因其良好的安全性，病人表現(xiàn)出的高耐受度，表現(xiàn)出適合與他藥聯(lián)用開發(fā)的潛力。目前公司正在開展包括呋喹替尼和紫杉醇聯(lián)合療法二線治療晚期胃癌（FRUTIGA），呋喹替尼聯(lián)合替雷利珠單抗（PD-1）治療結(jié)直腸癌、腎細胞癌、子宮內(nèi)膜癌、乳癌、非小細胞肺癌、宮頸癌等臨床研究。

       呋喹替尼在研聯(lián)用方案

       關(guān)于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌

       結(jié)腸癌患病人數(shù)龐大，是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，2020 年，全球估計有超過190 萬結(jié)直腸癌新發(fā)病例和超過93 萬例由結(jié)直腸癌引發(fā)的死亡。到2040 年，結(jié)直腸癌的負(fù)擔(dān)預(yù)計將增加到每年320 萬新病例（增長63%）和每年160萬死亡（增長73%）。中國結(jié)直腸癌2020 年新發(fā)病例55.55 萬，結(jié)直腸癌早期癥狀隱匿，約25%的患者在初診時即已發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，并且近50%病例最終將發(fā)展為轉(zhuǎn)移性疾病。

       盡管早期結(jié)直腸癌能夠通過手術(shù)切除，但轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌目前治療結(jié)果不佳且治療方案有限，仍然存在大量未被滿足的醫(yī)療需求。雖然部分轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者或可受益于基于分子特征的個性化治療策略，然而大部分患者未攜帶可作為治療靶點的突變。

       關(guān)于VEGFR

       VEGFR 是一類細胞表面受體酪氨酸激酶，主要在血管內(nèi)皮細胞上表達，它是血管內(nèi)皮 生長因子家族成員與細胞之間互動的關(guān)鍵介質(zhì)，對血管的正常和病理性生成都至關(guān)重要。目前已知有三種主要的VEGFR 亞型：VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。

       VEGFR-1 可與多種VEGF 家族配體結(jié)合，但酪氨酸激酶活性相對較弱。盡管如此，它在許多生物過程中，包括細胞遷移和炎癥中，都起到關(guān)鍵作用。

       VEGFR2 主要負(fù)責(zé)VEGF 誘導(dǎo)的細胞分化、生長、遷移以及新的血管形成。

       VEGFR3 在淋巴管的生成中起到重要作用。

       VEGFs/VEGFRs 通路激活導(dǎo)致血管生成的機制復(fù)雜，涉及到多個下游途徑的激活。在這個過程中，涉及到肌動蛋白與細胞骨架的重構(gòu)、血管通透性的調(diào)節(jié)，以及促進細胞遷移、增殖和存活。其中，Ras/MAPKs 途徑，調(diào)控細胞增殖和基因表達；PTK2/paxillin 途徑，參與細胞骨架的重新排列；PIP3/AMPK 途徑，調(diào)控細胞存活。PLCγ 途徑，控制血管通透性和細胞增殖。

       VEGFR 下游通路示意圖

       VEGFR 抑制劑市場前景廣闊，抗血管生成療法針對實體瘤治療效果明確。根據(jù)Persistence Market Research（PMP）統(tǒng)計，全球抗VEGF 市場在2022 年的規(guī)模為227億美元，同時預(yù)計受到VEGF 抑制劑在癌癥治療中不斷增長的需求推動，全球VEGF抑制劑市場規(guī)模2033 年將達到349 億美元，2023-2033年復(fù)合增長率為3.9%，其中應(yīng)用于腫瘤的VEGFR 抑制劑占95%。

       2022-2033E VEGF 抑制劑市場規(guī)模（十億美元）

       關(guān)于和黃醫(yī)藥

       和黃醫(yī)藥成立于2000 年，截至2023 年上半年，公司管線產(chǎn)品中7 種候選藥物的超過15 項注冊/注冊意向研究正在進行中，其中三款已上市的產(chǎn)品現(xiàn)已全部獲批納入國家醫(yī)保藥品目錄。

       公司的發(fā)展歷程

       從2017 年至2023年上半年，營運資金自327.6 百萬美元上升到749.62 百萬美元，但在此期間，存在波動。尤其在2021 年，營運資金達到了最高的900.42 百萬美元。由于仍處于研發(fā)投入及商業(yè)化早期，和黃醫(yī)藥近年來處于虧損狀態(tài)，但從2023 年H1 數(shù)據(jù)，公司在2023 年經(jīng)歷了顯著的轉(zhuǎn)折，盈利能力指標(biāo)均表現(xiàn)出積極的變化，公司的經(jīng)營策略、產(chǎn)品或服務(wù)的調(diào)整開始收到效果。

       2016-2023 年H1和黃醫(yī)藥營業(yè)收入、凈利潤及營業(yè)收入增長率

       上市產(chǎn)品除呋喹替尼外，還包括蘇泰達（索凡替尼）和沃瑞沙（賽沃替尼）；此外，重點藥物血液瘤及自免疾病藥物安迪利塞和索樂匹尼布分別有BIC 和FIC 潛力，正在開展注冊臨床，有望在2023 年提交上市申請；公司擁有美國上市藥物他澤司他（由Epizyme 公司開發(fā)）的大中華區(qū)開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益，在海南先行區(qū)試點應(yīng)用，有望通過橋接試驗加速國內(nèi)獲批。