無(wú)論是在FDA批準(zhǔn)首 個(gè)TYK2抑制劑上市時(shí)，還是當(dāng)武田以最高60億美元買下該賽道的競(jìng)品，Ventyx Biosciences都迎來(lái)股價(jià)大漲。但隨著研究的推進(jìn)，這家手握同類資產(chǎn)的Biotech正面臨尷尬的處境。

       關(guān)于TYK2抑制劑的角逐仍在繼續(xù)，只不過(guò)，差距正被肉眼可見(jiàn)地拉開(kāi)了。

       一方面，拔得頭籌的Sotyktu快速放量，根據(jù)BMS的2023年第三季度報(bào)告，這款first-in-class產(chǎn)品貢獻(xiàn)了6600萬(wàn)美元的營(yíng)收，而前9個(gè)月的銷售額已達(dá)1.07億美元。10月19日，Sotyktu在中國(guó)獲批，考慮到此前的業(yè)績(jī)主要來(lái)自美國(guó)本土，國(guó)際化的突破無(wú)疑會(huì)進(jìn)一步推高該藥收入。

       至于其他在研，例如嫁入豪門的NDI-034858（已更名為TAK-279），也準(zhǔn)備進(jìn)入III期臨床。武田不久前透露，11月20日將啟動(dòng)該藥治療中重度斑塊狀銀屑病的相關(guān)研究。

       相比之下，致力于開(kāi)發(fā)自身免疫疾病與炎癥療法的Ventyx可謂經(jīng)營(yíng)慘淡，接連受挫。

       先是在10月9日，代號(hào)為VTX002的S1P1受體調(diào)節(jié)劑的II期臨床獲得積極結(jié)果，消息公布當(dāng)日，Ventyx股價(jià)卻跌去近20%。業(yè)內(nèi)部分聲音擔(dān)心，VTX002差強(qiáng)人意的表現(xiàn)不足以挑戰(zhàn)BMS、輝瑞的領(lǐng)先地位——BMS的Zeposia于2021年5月獲得FDA批準(zhǔn)，輝瑞的etrasimod也遞交了上市申請(qǐng)。此外，VTX002還面臨著來(lái)自其他靶點(diǎn)分子的競(jìng)爭(zhēng)，比方說(shuō)JAK其他亞型和TL1A。

       VTX002試圖顛覆先行者的故事框架，也可以在TYK2抑制劑VTX958上看見(jiàn)。

       2023年研發(fā)日活動(dòng)上，Ventyx對(duì)VTX958的定位，是一款有望超越Sotyktu的潛在best-in-class產(chǎn)品?？傻搅?1月6日，隨著II期結(jié)果出爐，VTX958兩項(xiàng)涉及銀屑病的臨床研究被終止。Ventyx放棄了爭(zhēng)奪Sotyktu已獲批的市場(chǎng)。

       準(zhǔn)確來(lái)說(shuō)，VTX958并沒(méi)有完全宣判死刑。Ventyx還將為該藥治療克羅恩病的II期試驗(yàn)招募患者，然而，如果有哪款競(jìng)品能全面超越Sotyktu，這個(gè)選項(xiàng)是VTX958的可能性變得越發(fā)渺茫。

       1

       “失敗”的II期臨床

       VTX958之所以被寄予厚望，或者說(shuō)，此前市場(chǎng)之所以相信一個(gè)潛在best-in-class產(chǎn)品的故事，是確有其數(shù)據(jù)支撐的。

       從選擇性上比較，VTX958好于Sotyktu；從免疫活性方面看，VTX958同樣好過(guò)Sotyktu。此外，VTX958的安全性也表現(xiàn)得更好，給藥頻率更低。這些差異化足以讓外界充滿想象：如果Sotyktu是一款銷售峰值在40億美元的大藥，為什么VTX958不是呢？

       2022年8月，Ventyx報(bào)告了VTX958的早期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。這項(xiàng)I期臨床招募96名健康受試者，VTX958在所有劑量組中均具有良好的耐受性。Sotyktu針對(duì)銀屑病的III期研究中測(cè)試了每日6mg的劑量。而在I期試驗(yàn)中，VTX958可達(dá)到每天兩次總共350mg的劑量。

       上述結(jié)果強(qiáng)化了VTX958的成藥希望。2022年12月，Ventyx完成II期臨床SERENITY PsO Trial的首例患者給藥。這項(xiàng)研究希望招募約200名受試者，通過(guò)16周的治療，以評(píng)估VTX958對(duì)于中重度斑塊型銀屑病的療效。

       根據(jù)Ventyx披露，該研究的主要臨床終點(diǎn)是第16周時(shí)達(dá)到PASI-75（銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù)評(píng)分改善75%以上）的患者比例，次要終點(diǎn)指標(biāo)包括PASI-90/100（銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)改善至少90%）、sPGA 0/1（頭皮皮損清除或基本清除）。

       事實(shí)證明，在225mg、300mg兩種高劑量組，VTX958都達(dá)到了主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，并未觀察到與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。然而，這一結(jié)果卻與Ventyx內(nèi)部設(shè)定的期待相去甚遠(yuǎn)。

       橫向?qū)Ρ萐otyktu的數(shù)據(jù)——治療16周的PASI-75/90/100指標(biāo)上，其中一項(xiàng)III期數(shù)據(jù)分別為58%、36%、42%，另一項(xiàng)III期數(shù)據(jù)分別為53%、27%、10%——便可以理解Ventyx的憂慮。

       盡管VTX958和Sotyktu的療效相當(dāng)，但對(duì)于一個(gè)高度競(jìng)爭(zhēng)的治療市場(chǎng)，平庸就是原罪。

       隨著業(yè)界對(duì)銀屑病機(jī)制研究的深入，治療手段也持續(xù)升級(jí)，IL-17抑制劑、IL-12/23抑制劑等特異性強(qiáng)的創(chuàng)新療法持續(xù)涌現(xiàn)。IQVIA Forecast Link預(yù)測(cè)，2020年到2029年，全球銀屑病藥物市場(chǎng)規(guī)模將以3%年復(fù)合增長(zhǎng)率的速度擴(kuò)容，達(dá)到335億美元。

       也就是說(shuō)，不單單與Sotyktu相比，VTX958想要脫穎而出，勢(shì)必也得趕超其他靶點(diǎn)通路的競(jìng)品，例如當(dāng)紅的IL-17抑制劑，這個(gè)細(xì)分賽道催生出Cosentyx（諾華）、Taltz（禮來(lái)）這樣的年銷數(shù)十億美元的重磅炸 彈。

       VTX958顯然沒(méi)有準(zhǔn)備好。鑒于此次失利，Ventyx決定終止該藥正在進(jìn)行中的用于斑塊型銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎的II期臨床開(kāi)發(fā)。

       這意味著，治療克羅恩病的II期臨床將是VTX958僅剩的翻身機(jī)會(huì)。截至9月30日，Ventyx的手頭的流動(dòng)資金所剩無(wú)多，現(xiàn)金、現(xiàn)金等價(jià)物和有價(jià)證券余額約為3億美元。而前述臨床的中期療效分析，最早要到2024年第一季度進(jìn)行。

       2

       TYK2，沒(méi)有黑框

       想理解VTX958的野望，我們需要將其放在一個(gè)更大的背景，JAK蛋白家族。

       TYK2是第一個(gè)被描述的JAK家族成員，但大概因?yàn)楸藭r(shí)尚未形成JAK的概念，TYK2的命名并為遵循該家族其他成員的規(guī)則（JAK1、JAK2、JAK3）。而在成藥的長(zhǎng)跑中，TYK2抑制劑也可謂姍姍來(lái)遲。

       2011年，全球首 款JAK1/2抑制劑Jakafi獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療中?；蚋呶９撬枥w維化患者。此后，憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)以及在紅細(xì)胞增多癥、移植物抗宿主病等疾病市場(chǎng)的持續(xù)滲透，Jakafi的銷售額狂飆突進(jìn)，2022年?duì)I收近40億美元，領(lǐng)跑JAK抑制劑市場(chǎng)。

       Jakafi的成功，吸引了更多MNC的關(guān)注。緊隨其后，來(lái)自輝瑞、諾華等競(jìng)品也加入角逐，并將戰(zhàn)場(chǎng)逐步延伸到更多的領(lǐng)域。

       這些重磅炸 彈的成功，很大程度上離不開(kāi)JAK背后的機(jī)制廣泛。作為JAK-STAT信號(hào)通路的核心，JAK參與了包括干細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等在內(nèi)的多種重要生物學(xué)過(guò)程。例如，JAK1主要涉及急性淋巴細(xì)胞白血病等方面，JAK2則指向紅細(xì)胞增多癥、骨髓纖維化等疾病。

       但問(wèn)題是，這種廣譜性有時(shí)也會(huì)令其畫地為牢。

       2019年2月和7月，F(xiàn)DA就曾警告稱，Xeljanz可能會(huì)增加患者血栓和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)其說(shuō)明書加上黑框警告。兩年后，輝瑞一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)6年的研究失敗，F(xiàn)DA又一次強(qiáng)調(diào)了該藥“出現(xiàn)嚴(yán)重心臟相關(guān)問(wèn)題和癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加”。

       實(shí)際上，近年JAK抑制劑都蒙受著藥監(jiān)部門關(guān)于安全性的詰問(wèn)。2021年9月，F(xiàn)DA甚至給當(dāng)時(shí)所有用于關(guān)節(jié)炎的JAK抑制劑作出黑框警告。

       癥結(jié)在于，JAK蛋白家族的成員都有JAK同源結(jié)構(gòu)域（JH），JH1為正常的激酶結(jié)構(gòu)域，JH2被稱作偽激酶結(jié)構(gòu)域。大部分的JAK抑制劑都是采用競(jìng)爭(zhēng)性的策略，搶先結(jié)合相關(guān)位點(diǎn)，抑制JAK通路的活化。可由于JH1結(jié)構(gòu)域高度相似，想要做到足夠的選擇性并不容易。

       如果瞄準(zhǔn)無(wú)催化活性、但結(jié)構(gòu)上跟JH1類似的JH2，是否既可以起到調(diào)控效果，又能最大限度控制脫靶風(fēng)險(xiǎn)？BMS的策略正是如此。

       基于作用范圍更加聚焦（主要涉及IL-23、IL-17等細(xì)胞因子）的TYK2，加上對(duì)JH2的靶向，變構(gòu)抑制劑Sotyktu應(yīng)運(yùn)而生。2022年9月，得到FDA批準(zhǔn)的Sotyktu成為10年來(lái)首 款銀屑病治療口服藥物——沒(méi)有黑框警告。

       BMS的搶灘成功，進(jìn)一步激發(fā)了業(yè)界對(duì)于開(kāi)發(fā)TYK2抑制劑的熱情。同年12月，武田與Nimbus達(dá)成40億美元預(yù)付款、20億美元里程碑款的合作，引進(jìn)了后者的fast follow競(jìng)品NDI-034858。

       而作為一家Biotech，Ventyx也當(dāng)仁不讓。它不想簡(jiǎn)單地做fast follow，它的目標(biāo)，是要對(duì)Sotyktu進(jìn)行超越，從而搶占這個(gè)解決了安全性問(wèn)題的“后JAK”時(shí)代的廣闊市場(chǎng)。

       3

       誰(shuí)是best-in-class？

       盡管Ventyx的嘗試遭遇挫折，但我們卻不能立馬說(shuō)，這種挑戰(zhàn)只是匹夫之勇。需要看的，拿到“首 款TYK2抑制劑”之名的Sotyktu，其實(shí)并不完 美。

       既往研究提示，Sotyktu對(duì)JAK1的JH1選擇性很好，不過(guò)，它卻仍會(huì)與JAK1的JH2結(jié)合。也就是說(shuō)，Sotyktu并沒(méi)有完全避免掉誤傷的風(fēng)險(xiǎn)，代入到其他類型的JAK抑制劑歷史，便可以預(yù)期，日后一旦被打上安全性問(wèn)題的標(biāo)簽，Sotyktu的日子便不太好過(guò)。

       VTX958至少在這個(gè)層面上，確實(shí)表現(xiàn)出過(guò)比Sotyktu更優(yōu)的選擇性潛力。與之相似的，還有如今歸入武田旗下的TAK-279。

       在此之前，TAK-279最初的研發(fā)者Nimbus，首先找到的是針對(duì)TYK2 JH1的抑制劑。根據(jù)該團(tuán)隊(duì)的說(shuō)法，這個(gè)分子對(duì)JAK2具有高度選擇性，對(duì)JAK1和JAK3具有中等選擇性。然而，BMS發(fā)表的一項(xiàng)研究，證實(shí)了通過(guò)靶向變構(gòu)位點(diǎn)（JH2）來(lái)設(shè)計(jì)高選擇性的TYK2抑制劑，于是Nimbus決定轉(zhuǎn)頭研究與TYK2 JH2選擇性結(jié)合、干擾激酶活性的變構(gòu)抑制劑。

       Nimbus稱，基于結(jié)構(gòu)，該公司利用一個(gè)殘基的差異，消除了分子對(duì)JAK1 JH2的結(jié)合?？蛇@種設(shè)計(jì)是否能真正轉(zhuǎn)化成臨床優(yōu)勢(shì)，還有待更多驗(yàn)證。

       來(lái)自VTX958的經(jīng)歷，或許是一個(gè)警示。通過(guò)構(gòu)象優(yōu)化，VTX958的選擇性比Sotyktu高得多，卻未能通過(guò)II期臨床的檢驗(yàn)。如果說(shuō)是試驗(yàn)設(shè)計(jì)問(wèn)題，那么TAK-279的回旋余地更大。反之，當(dāng)VTX958的破產(chǎn)被指向變構(gòu)設(shè)計(jì)方案的有效性，武田就得考慮做更多的早期研究。

       至少目前，TAK-279牢牢占據(jù)著fast follow的第一梯隊(duì)，尚未出局就代表著反超的資本與希望。

       此外，在TYK2變構(gòu)抑制劑的探索上，另一家Biotech Alumis，開(kāi)發(fā)了一款名為ESK-001的在研藥物。2022年9月，ESK-001進(jìn)入II期臨床Stride研究。

       中國(guó)也有幾家藥企的等候選管線進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)。其中，BGB-23339是百濟(jì)神州儲(chǔ)備的TYK2變構(gòu)抑制劑。2021年11月，百濟(jì)神州啟動(dòng)了相關(guān)I期臨床，依照臨床方案，這次試驗(yàn)將在澳大利亞、中國(guó)招募至多115名健康受試者。BGB-23339作為早期研發(fā)項(xiàng)目，還出現(xiàn)在百濟(jì)神州新近的公告里。

       另一家受到關(guān)注的中國(guó)Biotech是諾誠(chéng)健華。該公司披露的TYK2變構(gòu)抑制劑包括ICP-332、ICP-488，分別處在II期和I期臨床。

       當(dāng)然，也并非所有藥企都只盯著TYK2。例如輝瑞，就嘗試開(kāi)發(fā)雙靶點(diǎn)抑制劑，來(lái)提高藥物療效。

       2022年6月，輝瑞和Roivant共同成立了專注于自身免疫療法的Priovant。這家新公司從輝瑞繼承了兩款TYK2抑制劑，其中之一便是靶向TYK2和JAK1的brepocitinib。

       目前，brepocitinib正在10余項(xiàng)I期和II期試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。其中，針對(duì)銀屑病關(guān)節(jié)炎、斑塊狀銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、斑禿和化膿性汗腺炎的5項(xiàng)II期研究，均產(chǎn)生了具有統(tǒng)計(jì)意義和臨床意義的結(jié)果。

       值得注意的是，現(xiàn)有的資料顯示，brepocitinib并未和已獲批的JAK抑制劑拉開(kāi)差距。雙靶點(diǎn)給該藥帶來(lái)更好療效的同時(shí)，似乎也保留了其他JAK亞型抑制劑的安全性風(fēng)險(xiǎn)。

       到今年3月，Biohaven宣布，以1000萬(wàn)美元現(xiàn)金預(yù)付款和1000萬(wàn)美元的Biohaven股權(quán)，以及總計(jì)高達(dá)9.5億美元的開(kāi)發(fā)和商業(yè)里程碑費(fèi)用，從高光制藥獲得BHV-8000除中國(guó)外的全球獨(dú)家許可。這款TYK2/JAK1抑制劑，擬用于神經(jīng)退行性和神經(jīng)炎癥性疾病。臨床試驗(yàn)中，BHV-8000表現(xiàn)出對(duì)兩個(gè)靶點(diǎn)的高度選擇性。

       VTX958的滑鐵盧固然令人咋舌，但回顧JAK抑制劑近30年的發(fā)展史，這也不過(guò)是一個(gè)短暫的波折。重要的是，后來(lái)者如何從中有所啟發(fā)。所謂best-in-class藥物，是在試過(guò)盡可能多的錯(cuò)誤后，我們才有望獲得的結(jié)果。