12月12日，Biotech百利天恒發(fā)布公告：其全資子公司SystImmune與百時美施貴寶（BMS）達成一項關(guān)于EGFR×HER3雙抗ADC產(chǎn)品BL-B01D1的合作協(xié)議，SystImmune將通過關(guān)聯(lián)公司負(fù)責(zé)在中國大陸的開發(fā)、商業(yè)化及生產(chǎn)，并生產(chǎn)供中國大陸以外地區(qū)使用的藥品，BMS將獨家負(fù)責(zé)BL-B01D1在全球其他地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化。

       協(xié)議生效后，BMS將向SystImmune支付“首付款8億美元，和最高可達5億美元的近期或有付款+71億美元潛在里程碑”。

       百利天恒與BMS這筆交易也刷新了國內(nèi)Biotech對外授權(quán)交易的預(yù)付款紀(jì)錄，過去的紀(jì)錄由百濟神州授權(quán)諾華替雷利珠單抗的交易創(chuàng)造（6.5億美元首付款），一定程度彰顯了買方BMS的決心和BL-B01D1的市場價值。

       一時間，醫(yī)藥行業(yè)各類投資者心里有股五味雜陳涌上心頭。百利天恒上市以來高達430.81%的年漲幅，到底是誰錯付了？

       01

       重賞下的有趣結(jié)構(gòu)

       百利天恒與BMS的交易的結(jié)構(gòu)，與我們經(jīng)常看到的Biotech出海的BD有所差異。

       往往Biotech授出分子在中國以外的全球權(quán)益，海外的開展大部分或者所有臨床開發(fā)的費用均由買方報銷，新開臨床的話語權(quán)也基本掌握在買方手里；這樣的好處在于，賣方能夠最大 程度獲得中短期的現(xiàn)金收益（首付款），同時規(guī)避了后期大的臨床開支和臨床失敗的風(fēng)險。

       這種交易結(jié)構(gòu)下，往往賣方遠(yuǎn)期收益除了達成的里程碑付款外，一般還有低雙位數(shù)或者高個位數(shù)的銷售分成，假設(shè)順利推進到商業(yè)化階段，那么提取的銷售分成將對于買方是純利潤。

       本次交易結(jié)構(gòu)的特殊性在于：百利天恒在保留國內(nèi)權(quán)益權(quán)權(quán)益的同時，屆時需要在凈銷售額向BMS支付特許權(quán)使用費；另外，百利天恒將與BMS將共同分擔(dān)BL-B01D1全球開發(fā)費用，以及在美國市場的利潤和虧損；在美國和中國大陸以外，百利天恒將從凈銷售額中收取分級特許權(quán)使用費。

       與百利天恒與BMS這筆交易類似的，要追溯到傳奇生物與強生BCMA CAR-T的授權(quán)合作，當(dāng)時強生支付了3.5億美元首付款，后續(xù)強生與傳奇生物在大中華地區(qū)以3：7的比例共同承擔(dān)成本和分享收益；除此之外的全球其他地區(qū)，這一比例為5：5。

       這類交易結(jié)構(gòu)帶來的好處也非常直接，一個是表觀呈現(xiàn)的交易金額，另一個是遠(yuǎn)期的收益：

       1）像總量金額較大的后期管線交易，MNC往往會審慎考慮這項交易的成本和遠(yuǎn)期獲益，尤其會將臨床開發(fā)成本考量進去；而百利天恒選擇了共同承擔(dān)的模式，這樣BMS一半需要支付的海外臨床開發(fā)費用將轉(zhuǎn)化為現(xiàn)金，推高整體前期的預(yù)付款規(guī)模（8億美元首付款，加上市場預(yù)計是“附條件”的5億美元預(yù)付款）；同時我們看到傳奇生物在2017年就以這樣的模式獲得了當(dāng)時看來“超高的”首付款。

       2）待到產(chǎn)品商業(yè)化后如果能有一個非常好的銷售收入，那么賣方能獲得的收益遠(yuǎn)比“凈銷售額的低雙位數(shù)分成”要多，比如傳奇生物能獲得BCMA CAR-T產(chǎn)品50%美國的收入，預(yù)計百利天恒與BMS在美國的風(fēng)險共擔(dān)比例也大概是各一半這樣的比例。

       不過，這樣的弊端也十分明顯。眾所周知，歐美開展臨床的費用是國內(nèi)的數(shù)倍，且如果開臨床的話語權(quán)由BMS主導(dǎo)的話，百利天恒所獲得的前期首付款可能會在海外開發(fā)的過程中大量“回吐”，比較直觀的例子是傳奇生物在BCMA CAR-T商業(yè)化的過程中因為需要同步自身高研發(fā)投入和BCMA CAR-T高額的商業(yè)化開支，被迫不斷向市場融資來支撐渡過未到達盈虧平衡點的前段銷售爬坡期。

       所以，這樣巨大的交易金額下Biotech的最大獲益可能是遠(yuǎn)期兌現(xiàn)，而不是前期的令人驚嘆的首付款，當(dāng)然它也起到了鼓舞人心的作用，也足以看出百利天恒對于BL-B01D1的信心和期待。

       02

       BMS口不對心

       全球腫瘤或非腫瘤的大藥廠都在掃貨ADC，作為開發(fā)出銷售額僅次于K藥的PD-1“O藥”的BMS，在ADC的布局層面，多少是帶點“落后”在身上的。

       有人說：BMS不買ADC是因為策略“專一”，專注下一代免疫檢查點抑制劑的開發(fā)，從CLTA-4到PD-1再到LAG-3等等。

       在自身面臨巨額專利懸崖的背景下，眼看默沙東、輝瑞、阿斯利康在ADC領(lǐng)域逐步取得戰(zhàn)果，BMS顯然坐不住了。

       在2023年12月之前，BMS在ADC領(lǐng)域展開了兩項對外合作。

       2021年6月，BMS與衛(wèi)材達成合作共同開發(fā)FRα ADC產(chǎn)品MORAb-202，BMS支付了6.5億美元的前期付款、潛在24.5億美元的里程碑付款。當(dāng)前FRα ADC的先驅(qū)Immunogen已經(jīng)被艾伯維超過百億美金的價格收購，而MORAb-202則有望成為賽道中的me better產(chǎn)品。

       BMS并不滿足于這種單品的引進，想要構(gòu)建“下金蛋的雞”ADC領(lǐng)先的技術(shù)平臺。

       今年4月，BMS與ADC Biotech公司Tubulis達成合作，利用Tubulis的P5偶聯(lián)ADC平臺開發(fā)新一代ADC藥物，BMS并為此支付“2275萬美元首付款+超10億美元潛在里程碑+銷售分成”。Tubulis的ADC技術(shù)平臺十分有特點，其不僅能夠快速生成具備穩(wěn)定Linker的ADC，而且其ADC平臺產(chǎn)生的ADC具備在體內(nèi)具備持久的效力。

       而這一次重金與百利天恒展開合作，預(yù)估是基于兩大考量，一是要在雙抗ADC這個更前沿的領(lǐng)域取得先機，二是基于EGFR×HER3雙抗ADC背后的廣闊適應(yīng)癥市場，旨在拿下一個足以撼動大癌種市場的大單品。

       03

       新藥物形式的迭代價值

       押注最前沿的創(chuàng)新藥物領(lǐng)域，往往彈性會比想象的還要大（當(dāng)然同時也要承受歸零的巨大風(fēng)險）。

       相對于傳統(tǒng)單抗ADC，雙抗ADC不僅可以增強腫瘤靶向性，減少或避免傳統(tǒng)ADC因脫靶而帶來的毒性，同時可進行更好的內(nèi)化&增強殺傷效果，解決單靶點ADC存在的耐藥性問題。

       這種機制上可能的優(yōu)勢，其實在部分雙抗ADC分子的早期安全性臨床數(shù)據(jù)就得以顯現(xiàn)，比如Zymeworks的HER2雙抗ADC產(chǎn)品ZW-49公布的一期臨床數(shù)據(jù)顯示接受治療的35名患者沒有出現(xiàn)治療相關(guān)的血液毒性、肺毒性及肝毒性，90%以上不良反應(yīng)為輕度或中度；再如康寧杰瑞的HER2雙抗ADC管線JSKN003在近期公布的早期臨床數(shù)據(jù)，同樣揭示了其安全性的潛力。

       過往，傳統(tǒng)ADC藥物的毒性往往會影響產(chǎn)品劑量爬坡，這可能會造成一款產(chǎn)品適應(yīng)癥拓展受限，從而影響整個產(chǎn)品的銷售峰值，典型例子可能是阿斯利康和第一三共合作的DS-8201所產(chǎn)生的間質(zhì)性肺炎嚴(yán)重副作用，影響了其部分適應(yīng)癥的前線進展。

       本次交易的主角BL-B01D1，其安全性基于雙抗ADC的特征，并不像部分傳統(tǒng)ADC那么嚴(yán)重（在可接受范圍內(nèi)），同時其雙靶點的特性，使其在肺癌、乳腺癌、消化道癌等領(lǐng)域保留了巨大潛力，相信這也是BMS下注的重要原因。

       同理，這種新藥物形式分子迭代價值，在另外的新藥物形式領(lǐng)域也得到驗證。

       如2021年7月輝瑞以“首付款6.5億美元+3.5億美元股權(quán)投資+14億美元里程碑付款”的24億美元交易總額拿下Arvinas全球進度領(lǐng)先的蛋白降解藥物ARV-471；再如康方生物全球進度最快的PD-1/VEGF雙抗AK-112以首付款5億美元及最高50億美金交易總額授予Summit。

       結(jié)語：不得不說，盡管這個交易結(jié)構(gòu)的確有為了創(chuàng)造出海記錄而呈現(xiàn)“虛假繁榮”的可能性，但百利天恒頂住市場質(zhì)疑的壓力，用巨額的出海交易給國內(nèi)的創(chuàng)新藥Biotech長臉了一把。

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