近日，特寶生物的長(zhǎng)效人生長(zhǎng) 激素——怡培生長(zhǎng) 激素（商品名：益佩生），上市申請(qǐng)獲受理，用于治療內(nèi)源性生長(zhǎng) 激素分泌不足所致的兒童生長(zhǎng)障礙。

       受此消息影響，特寶生物股價(jià)大漲。此次怡培生長(zhǎng) 激素的獲批，意味著在長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素領(lǐng)域迎來(lái)了新的攪局者。目前該領(lǐng)域格局如何？未來(lái)將如何演變？

       長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素市場(chǎng)

       國(guó)內(nèi)金賽藥業(yè)一家獨(dú)大

       生長(zhǎng) 激素缺乏癥（GHD）是一種嚴(yán)重的罕見(jiàn)病，以身材矮小和代謝并發(fā)癥為特征。在GHD患者中，由于垂體不能產(chǎn)生足夠的生長(zhǎng) 激素，不僅影響到兒童身高，而且對(duì)兒童的整體內(nèi)分泌健康和發(fā)育也至關(guān)重要。目前補(bǔ)充生長(zhǎng) 激素是公認(rèn)的對(duì)兒童GHD最有效的治療方式之一。

       生長(zhǎng) 激素（Human Growth Hormone）即由人體腦垂體前葉分泌的一種肽類 激素，它由191個(gè)氨基酸組成，能促進(jìn)骨骼、內(nèi)臟和全身生長(zhǎng)，并促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，影響脂肪和礦物質(zhì)代謝，在人體生長(zhǎng)發(fā)育中起著關(guān)鍵性作用。一般情況下，生長(zhǎng) 激素是通過(guò)基因重組大腸桿菌分泌型表達(dá)技術(shù)生產(chǎn)的，在氨基酸含量、序列和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)上與人生長(zhǎng) 激素完全一致。

       目前已上市的生長(zhǎng) 激素主要有三大類別，分別是：每天注射一次的重組人生長(zhǎng) 激素注射用凍干粉針劑（即短效粉針）和重組人生長(zhǎng) 激素注射液（短效水針），以及每周注射一次的聚乙二醇重組人生長(zhǎng) 激素注射液（長(zhǎng)效水針）。

       最早上市的短效粉針，由于凍干可影響肽鏈的空間結(jié)構(gòu)，且需要患者自行溶解，易污染、操作復(fù)雜等，已逐漸被短效水針取代。隨著技術(shù)迭代，長(zhǎng)效劑型橫空出世。該劑型注射頻率為一周一次，與短效劑型每天注射一次相比，大大提高了患者對(duì)生長(zhǎng) 激素療法的接受度、耐受性等。

       因此，生長(zhǎng) 激素市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)，已聚焦在長(zhǎng)效劑型。目前長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)只有長(zhǎng)春高新子公司金賽藥業(yè)的聚乙二醇（PEG）重組人生長(zhǎng) 激素注射液（商品名：金賽增）獲批上市。金賽增是全球第一支PEG化長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素制劑，于2014年在國(guó)內(nèi)獲批上市，適應(yīng)癥為內(nèi)源性生長(zhǎng) 激素缺乏所引起的兒童生長(zhǎng)緩慢，以及特發(fā)性身材矮小、先天性卵巢發(fā)育不全綜合征（Turner綜合征）所致的兒童生長(zhǎng)障礙。

       金賽增的上市，標(biāo)志著國(guó)內(nèi)生長(zhǎng) 激素周治療時(shí)代正式開啟。同時(shí)也讓金賽藥業(yè)成為了國(guó)內(nèi)唯一擁有完整的粉針劑、水針劑、長(zhǎng)效水針劑全產(chǎn)品線的生長(zhǎng) 激素廠商。

       十年來(lái)，金賽藥業(yè)在國(guó)內(nèi)長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素領(lǐng)域一直一家獨(dú)大，2022年，金賽增公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)銷售額約為4.89億元，同比增長(zhǎng)33.71%。

       特寶生物入局

       百億生長(zhǎng) 激素市場(chǎng)格局生變

       據(jù)Frost & Sullivan數(shù)據(jù)顯示，2018-2030年，全球兒童生長(zhǎng) 激素缺乏癥的治療市場(chǎng)規(guī)模按照年復(fù)合增長(zhǎng)率6.4%遞增，預(yù)計(jì)到2030年，這一市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到60億美元。

       在國(guó)內(nèi)，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)的數(shù)據(jù)，因生長(zhǎng) 激素缺乏癥而真正接受治療的患兒不足3萬(wàn)名，藥物治療滲透率不到1%。相比于歐美發(fā)達(dá)國(guó)家10%以上的滲透率，國(guó)內(nèi)生長(zhǎng) 激素市場(chǎng)存在巨大的提高空間。據(jù)Frost & Sullivan數(shù)據(jù)顯示，到2030年國(guó)內(nèi)相關(guān)市場(chǎng)規(guī)模將增長(zhǎng)至48億美元。

       此次特寶生物的怡培生長(zhǎng) 激素上市申請(qǐng)獲受理，將結(jié)束金賽藥業(yè)在國(guó)內(nèi)長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素領(lǐng)域一家獨(dú)大的局面。據(jù)悉，怡培生長(zhǎng) 激素采用40kD Y型分支聚乙二醇（YPEG）分子對(duì)人生長(zhǎng) 激素（rhGH）進(jìn)行單分子修飾，優(yōu)選高生物學(xué)活性、非N-末端位點(diǎn)為主的修飾組分，在保證療效的同時(shí)，旨在降低給藥劑量，獲得更佳的長(zhǎng)期藥物安全性。II/III期研究（n=43）結(jié)果顯示，GHD患者接受12周的治療后，怡培生長(zhǎng) 激素100、120、140μg/kg/周組和重組人生長(zhǎng) 激素35μg/kg/天組（對(duì)照組）的身高增長(zhǎng)速度分別為7.07、10.39、12.27和11.58厘米/年。

       可見(jiàn)在獨(dú)占市場(chǎng)十年后，金賽增將直面一個(gè)強(qiáng)力的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，國(guó)內(nèi)超百億生長(zhǎng) 激素市場(chǎng)格局將發(fā)生變化。

       分食長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素市場(chǎng)

       國(guó)內(nèi)藥企蓄勢(shì)待發(fā)

       當(dāng)前全球共有4款長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素獲批上市。除了金賽藥業(yè)的金賽增外，其余均為海外藥企產(chǎn)品，分別是諾和諾德的Sogroya、Ascendis的Skytrofa和輝瑞的Ngenla。

       諾和諾德的Sogroya于2020年9月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人生長(zhǎng) 激素缺乏癥（AGHD），是FDA批準(zhǔn)的首 款成人長(zhǎng)效人生長(zhǎng) 激素，其通過(guò)將天然的人生長(zhǎng) 激素經(jīng)過(guò)修飾與血漿蛋白白蛋白結(jié)合延長(zhǎng)半衰期，達(dá)到每周注射1次的頻率。2023年4月，Sogroya獲FDA批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)癥，用于治療2.5歲及以上兒童的生長(zhǎng) 激素缺乏癥。

       丹麥藥企Ascendis的Skytrofa于2021年8月獲FDA批準(zhǔn)，用于治療1歲及以上兒童的生長(zhǎng) 激素缺乏癥。

       輝瑞的Ngenla于2023年6月獲FDA批準(zhǔn)，用于治療3歲以上內(nèi)源性生長(zhǎng) 激素分泌不足導(dǎo)致生長(zhǎng)緩慢的兒童患者。

       目前，諾和諾德的Sogroya和Ascendis的Skytrofa已在國(guó)內(nèi)進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)階段。本土一眾藥企也在試圖搶食長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素這塊大蛋糕，不過(guò)由于長(zhǎng)效化技術(shù)存在一定壁壘，國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)者較為有限，進(jìn)入III期臨床及以上階段的有安科生物和天境生物等。

       安科生物的PEG化重組人生長(zhǎng) 激素注射液于2019年就已完成臨床試驗(yàn)，不過(guò)一直處于報(bào)產(chǎn)前準(zhǔn)備階段。

       天境生物/濟(jì)川藥業(yè)的伊坦長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素（TJ101）則通過(guò)Fc片段融合蛋白的方式，延長(zhǎng)了半衰期，具有半個(gè)月注射1次的可能；同時(shí)，其分子改造沒(méi)有引入外源物質(zhì)，最大 程度上避免了腎毒性等問(wèn)題。目前，TJ101 III期臨床已經(jīng)成功，潛在價(jià)值釋放在即。在商業(yè)化方面，TJ101由兒科領(lǐng)域擁有顯著渠道優(yōu)勢(shì)的濟(jì)川藥業(yè)負(fù)責(zé)。

       Ascendis的Skytrofa（隆培促 生長(zhǎng)素）的大中華區(qū)權(quán)益由國(guó)內(nèi)維昇藥業(yè)獲得，隆培促 生長(zhǎng)素是一種新型的未經(jīng)修飾的長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素劑型，其制備過(guò)程為將生長(zhǎng) 激素暫時(shí)連接到長(zhǎng)效載體形成前藥，在一定時(shí)間內(nèi)在體內(nèi)釋放。

       維昇藥業(yè)曾宣布該產(chǎn)品在中國(guó)的III期臨床試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)——治療52周后，患者的年化生長(zhǎng)速率為10.66厘米/年，與每天注射的短效生長(zhǎng) 激素相比達(dá)成非劣效性。維昇藥業(yè)計(jì)劃在完成所有準(zhǔn)備工作后，向中國(guó)藥監(jiān)局遞交上市許可申請(qǐng)。

       由上可以看出，目前市場(chǎng)上主流的長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素產(chǎn)品主要使用PEG或是蛋白作為緩釋載體。未來(lái)長(zhǎng)效劑型的上市進(jìn)度，是各相關(guān)企業(yè)在生長(zhǎng) 激素領(lǐng)域搶跑的關(guān)鍵。

       此外在患者的依從性上雖然長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素相比水針和粉針有明顯優(yōu)勢(shì)，但是長(zhǎng)效劑型價(jià)格相對(duì)較高，患者年用藥金額高達(dá)15萬(wàn)元左右，水針價(jià)格僅是其三分之一左右，較高的價(jià)格為長(zhǎng)效劑型的推廣帶來(lái)一定難度。從制劑的注射頻率來(lái)看依舊是周制劑，尚無(wú)月制劑、兩周制劑的突破。因此，未來(lái)如何降低成本、延長(zhǎng)注射間隔時(shí)間，成為后來(lái)者突圍的方向。