2023年奇貨可居的Wegovy（semaglutide，圖1），在2024年仍然可能“瞻之在前，忽焉在后”。

       在美國，GLP-1減肥藥的最終命運，很大程度取決于它們能否以及多快被健康保險覆蓋。雖然GLP-1減肥藥的功效已經(jīng)逐漸深入人心，但是很多雇主和保險公司依然沒有為“安得廣廈千萬間“的愿景做出決定性的讓步，導(dǎo)致“大辟天下寒士”的最終目標(biāo)仍然遙不可及。事實上，一些公司擔(dān)心減肥藥的成本及其對利潤的影響。很多雇主因為這種昂貴減肥藥物的高成本而選擇將其拒之門外，導(dǎo)致很多肥胖癥患者仍然無法通過雇主保險而得到這些藥物。從本質(zhì)上來講，就是這些雇主沒有這方面的預(yù)算。

       圖1. Semaglutide化學(xué)結(jié)構(gòu)

       大多數(shù)美國人通過工作獲得醫(yī)療保險。但根據(jù)員工福利公司美世 (Mercer) 2023年11月發(fā)布的一項調(diào)查顯示，只有41%的公司表示他們承保GLP-1肥胖癥的新藥，剩下的沒有承諾的公司中，只有19%表示他們正在考慮是否要將GLP-1藥物列入他們的保險范疇。為雇主合作提供處方藥福利的顧問表示，他們預(yù)計2024年不會有很多雇主開始承保這些藥物。原因還是錢，雇主支付不起。

       雇主保險這邊態(tài)度晦暗不明，政府的衛(wèi)生項目也沒有整齊劃一地覆蓋這些藥物。各州的Medicaid計劃的覆蓋范圍參差不齊，很少有州要求其平價醫(yī)療法案（Affordable Care Act，亦稱奧巴馬醫(yī)改，是美國于2010年通過的一項重要的醫(yī)療改革法案。該法案的主要目標(biāo)是提高美國公民的醫(yī)療保健覆蓋率，改善醫(yī)療保健體系的效率，并降低整體醫(yī)療費用）的市場計劃（Marketplace plan，指的是通過健康保險交易所Health Insurance Marketplace購買的醫(yī)療保險計劃）覆蓋這些藥物。法律也禁止聯(lián)邦保險計劃Medicare承保這些減肥藥物。

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       美國雇主“橫眉冷對”減肥藥

       不僅沒有表現(xiàn)出對GLP-1減肥藥的積極覆蓋的意向，與之相反的是，許多雇主和保險公司的態(tài)度讓人們更難有機會使用這些藥物。2023年他們對那些沒有罹患2型糖尿病的人通過標(biāo)簽外使用的方式，即用2型糖尿病藥物Ozempic來曲線救國實現(xiàn)減重的行為進(jìn)行了嚴(yán)厲的處理。

       當(dāng)前，一些雇主只為罹患嚴(yán)重肥胖癥的人，或者那些身體力行地參加節(jié)食和鍛煉計劃的人支付Wegovy等減肥藥的費用。即便如此，一些雇主也會限制會員的藥物供應(yīng)期限。明尼蘇達(dá)州衛(wèi)生系統(tǒng)Mayo Clinic機構(gòu)通知工作人員，計劃從2024年開始將每位健康計劃成員的減肥藥“終生支出”設(shè)定2萬美元的上限。其他雇主包括美國連鎖醫(yī)院 Ascension、德克薩斯大學(xué)系統(tǒng)和明尼阿波利斯衛(wèi)生系統(tǒng)Hennepin Healthcare正在考慮，終止對于這些藥物的完全覆蓋。

       即使這些減肥藥物包含在保險范圍內(nèi)，自付費用對許多人來說仍然可能拒人千里?！睹绹t(yī)學(xué)會雜志》(JAMA) 2023年的一項研究發(fā)現(xiàn)，自付費用較高的人在開始服藥一年后仍繼續(xù)服藥的可能性顯著降低。研究者將共付額（Co-payment，患者需要支付的醫(yī)療費用中部分，而不是由保險公司承擔(dān)的部分）分為三個檔次：低（10美元以下）、中（10-50美元）和高（50美元以上）。研究人員得出的結(jié)論是，用藥依從率因共付水平而異：低共同支付率檔次的依從率為71.9%，中等共付率檔次為 65.7%，高共同支付率為59.9%。很明顯，共支付率對于患者是否會選擇繼續(xù)服藥產(chǎn)生顯著影響。即使這些昂貴的減肥藥被商業(yè)保險覆蓋，但共支付費用仍然會讓部分家庭不堪重負(fù)，從而選擇斷藥。

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       美國Medicare“欲語還休”

       聯(lián)邦保險計劃Medicare在擴大減肥藥物的覆蓋范圍方面發(fā)揮的作用，可謂牽一發(fā)而動全身。Medicare為6600萬老年人和殘疾人提供健康保險，但擴大覆蓋范圍可能需要國會點頭。盡管制藥商和患者權(quán)益團(tuán)體在這方面進(jìn)行了大量游說，但Capital Alpha Partners的分析師預(yù)測，Medicare至少要到2027年才會部分承保這些藥物。

       分析師表示，立法擴大醫(yī)療保險覆蓋范圍的策略操作起來難度很高，高成本將會為此制造極大的障礙。Vanderbilt University研究人員的一項分析估計，如果只有10%的Medicare受益人接受Wegovy治療，Medicare每年的成本總計增加268億美元，幾乎是2019年Medicare D部分處方藥支出的五分之一。GLP-1減肥藥對Medicare可能造成的成本負(fù)擔(dān)由此可見一斑。

       2023年7月份發(fā)布的一項真實世界分析表明，服用GLP-1藥物導(dǎo)致總醫(yī)療費用急劇增加。數(shù)據(jù)表明，在服用Wegovy或類似治療藥物之前，患者的總體醫(yī)療費用平均每年為12371美元。開始用藥后，每位患者平均一年的綜合醫(yī)療費用躍升59%，達(dá)到 19657美元。值得注意的是，未服用減肥藥物的對照組患者的平均費用同期下降了 4%。GLP-1減肥藥對醫(yī)療費用的影響力，就如同它們的效力一般令人不可小覷。

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       以競爭促談判

       隨著更多肥胖癥治療藥物的上市，以及制藥商推出成本更低的口服藥物（例如禮來的III期小分子減肥藥orforglipron，圖2），減肥藥物的價格可能會下降。隨著時間的推移，激烈的競爭可能會導(dǎo)致價格下降，從而推動市場準(zhǔn)入。

       圖2. Orforglipron化學(xué)結(jié)構(gòu)

       市場上兩家減肥針制造商之間的競爭有可能導(dǎo)致價格降低，但也存在價格上揚（影子定價）的可能性。晚一步上市的禮來Zepbound（tirzepatide，圖3）已經(jīng)表現(xiàn)出了引發(fā)價格戰(zhàn)的趨勢，他們的產(chǎn)品在定價（標(biāo)價1060美元）上比諾和諾德的Wegovy（標(biāo)價1350美元）低了21.5%左右。實際上，每年兩度的藥品漲價季中，已經(jīng)見到了禮來的2型糖尿病藥物Mounjaro（同Zepbound一樣使用替爾泊肽作為活性成分）的身影，其價格在今年1月1日上調(diào)了4.5%。這似乎是一個Zepbound未來價格也可能選擇上漲的信號?？紤]到禮來和諾和諾德最近大干快上加速廠房擴建新建的動作，期待他們未來對自己的拳頭產(chǎn)品進(jìn)行降價，可能并不現(xiàn)實。

       圖3. 替爾泊肽化學(xué)結(jié)構(gòu)

       除了“水中花”一般的降價之外，制藥商還為患者提供優(yōu)惠券，以大幅折扣試用藥物。但這種短線的行為，不會對患者的支付能力產(chǎn)生質(zhì)的影響。對Wegovy和Zepbound的高價產(chǎn)生根本性動搖的因素，是新藥的上市，但這需要時間。分析師預(yù)計，禮來的首 款口服減肥藥物orforglipron，將于2026年下半年上市。

       除了小分子藥物orforglipron之外，禮來還在開發(fā)多肽藥物retatrutide（圖4），頭頂“3G減肥藥（Glucagon/GLP-1/GIP三重受體共激動劑）”的Retatrutide，其臨床數(shù)據(jù)勝出Wegovy和Zepbound一籌。相關(guān)內(nèi)容拓展：全球首 個GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑來襲，GLP-1 3.0版本時代開啟！

       Retatrutide在11個月內(nèi)將受試者的平均體重減掉了24%，這款藥物距離上市估計也有三年多的時間，可能會在2027年上市。但從價格層面考慮，retatrutide價格低于semaglutide（Wegovy）和tirzepatide（Zepbound）的可能性不大。相反，其價格可能因為療效上的優(yōu)勢而高于對手（況且retatrutide與tirzepatide可謂“本是同根生”，都是禮來旗下的資產(chǎn)）。

       圖4. Retatrutide化學(xué)結(jié)構(gòu)

       諾和諾德的另一項重要減肥藥資產(chǎn)CagriSema（2.4mg semaglutide和2.4mg 胰淀素類似物cagrilintide，圖5）目前也在三期研究之中，但似乎也不會對減肥藥價格產(chǎn)生巨大沖擊。從目前看，只有口服藥有可能撼動Wegovy和Zepbound每個月一千多美元的高水位價格。

       圖5. Cagrilintide化學(xué)結(jié)構(gòu)

       如果競爭仍然不能促使昂貴的減肥藥降價的話，那么就要指望GLP-1的這些藥物專利到期和仿制藥上市了。諾和諾德的Saxenda（liraglutide，圖6）是早期上市的GLP-1減肥藥物，其主要專利已于2023年2月到期。Liraglutide重組注射液的專利于2023年年底和2024年上半年到期。其中，包括糖尿病藥物Victoza的主要專利。梯瓦制藥、輝瑞制藥和邁蘭制藥預(yù)計將推出各自的專利。根據(jù)SEC備案，liraglutide仿制藥將于 2024年6月上市。Sandoz獲準(zhǔn)于2024年推出其Victoza版本。摩根士丹利分析師估計，Wegovy、Ozempic和Mounjaro的關(guān)鍵專利，要到2030年代初至中期才會到期。Ozempic的仿制藥可能在2031年上市。

       圖6. 利拉魯肽化學(xué)結(jié)構(gòu)

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       停藥反彈與副作用

       GLP-1的阿喀琉斯之踵

       除了對GLP-1減肥藥效的認(rèn)可之外，如今同樣深入人心的是GLP-1停藥之后的副作用和體重反彈，對此人們基本上已經(jīng)達(dá)成了共識。

       一項研究顯示，在2021年開始使用Wegovy以及類似藥物的患者中，在一年后只有不到三分之一仍在用這些藥物。副作用和不良事件可能起到了一定作用。

       體重反彈也是GLP-1藥物需要面對的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。根據(jù)12月11日發(fā)表在《美國醫(yī)學(xué)會雜志》上的一項研究顯示，服用替爾泊肽（Zepbound有效成分）的人在不到一年的時間內(nèi)平均減重近50磅，但如果斷藥，體重會反彈一半以上。司美格魯肽之前的研究與替爾泊肽的結(jié)果相似，停藥的患者體重恢復(fù)了之前減掉體重的約三分之二。

       這些研究似乎印證了人們此前的擔(dān)憂：患者需要長期使用GLP-1藥物，甚至可能終生服用，以維持其健康益處。這種現(xiàn)象并非減肥藥所獨有，我們熟知的高血壓、高血糖和高膽固醇等慢性疾病的藥物，患者都需要終生服藥。這意味著，對于承保減肥產(chǎn)品的保險公司來說，短期內(nèi)這些藥物可能會增加醫(yī)療保健系統(tǒng)的成本，但不一定能提供相應(yīng)的好處。

       停藥后體重反彈導(dǎo)致對于GLP-1藥物的依賴性，導(dǎo)致了保險覆蓋方面的巨大問題?；颊呓K生用藥，將造成巨大的經(jīng)濟壓力，而且在停藥后健康計劃是否繼續(xù)承擔(dān)GLP-1藥物費用，也是行業(yè)內(nèi)關(guān)注的焦點問題。

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       第三戰(zhàn)場的開辟

       GLP-1多肽已經(jīng)針對2型糖尿病和肥胖癥相繼獲批，但開發(fā)商仍在眼盯“第三戰(zhàn)場”，適應(yīng)癥的擴展有望促使保險公司對于GLP-1藥物更多的覆蓋。這個第三戰(zhàn)場從目前來看就是心血管疾病。諾和諾德的心血管疾病臨床研究處于領(lǐng)先地位。諾和諾德發(fā)現(xiàn)司美格魯肽可將患有心臟病的人心臟病發(fā)作、中風(fēng)和心血管死亡的風(fēng)險降低20%。如果Wegovy的標(biāo)簽范圍擴大，醫(yī)生可以將其作為心臟藥物開出處方，從而避開保險公司的減肥除外責(zé)任。藥企希望這些數(shù)據(jù)能夠說服更多的醫(yī)生為司美格魯肽開出更多的處方，并讓更多的健康計劃覆蓋這些藥物。

       諾和諾德與禮來公司還在研究他們的藥物是否可以針對睡眠呼吸暫停、慢性腎病和肌肉骨骼問題等適應(yīng)癥。預(yù)計未來幾個季度到幾年會出現(xiàn)更多的臨床讀數(shù)。

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       減肥藥是否會改變

       處方藥支付方式？

       美國人對減肥藥物的渴望，以及它可能給文化和經(jīng)濟帶來的沖擊波，似乎才剛剛開始。

       Jefferies分析師估計，到2031年，美國肥胖藥物市場的規(guī)?？赡軙^1000億美元，將有3000萬至3500萬肥胖癥患者尋求GLP-1療法，而這僅占全部患者的15% 左右。

       肥胖藥物以及其他覆蓋廣泛患者群體的昂貴療法，例如未來阿爾茨海默病的突破性療法，可能是改變美國支付高成本處方藥方式的催化劑。按照當(dāng)今醫(yī)療保健系統(tǒng)，以及制藥公司與醫(yī)療保健系統(tǒng)互動的方式，他們不支持GLP-1藥物這樣在短期內(nèi)對預(yù)算影響較大，但具有長遠(yuǎn)價值的產(chǎn)品。也就是說，醫(yī)療保健系統(tǒng)更傾向于短期的經(jīng)濟考慮，而不太支持那些在短期內(nèi)對預(yù)算產(chǎn)生較大壓力的產(chǎn)品，盡管從長期來看它們可能對醫(yī)療體系和患者產(chǎn)生重要價值。在100萬美元藥物針對幾十名患者，以及治療1億患者的產(chǎn)品之間，保險機構(gòu)可能會傾向于覆蓋前者。

       對此，北卡州的財務(wù)主管Dale Folwell感同身受。Folwell負(fù)責(zé)監(jiān)督州雇員健康計劃，由于數(shù)千名工人突然開始服用減肥藥，該計劃的成本飆升。該計劃2023年在這些藥物上花費為1.12 億美元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于2022年的6100萬美元。Folwell呼吁該計劃停止承保這些藥物，直到諾和諾德降價。Folwell認(rèn)為，極端的成本已經(jīng)威脅到了該計劃的償付能力，如果這項保險保持承保范圍不變，除了將所有工人的保費增加兩倍之外，將別無選擇。目前，北卡州已就州工作人員達(dá)成妥協(xié)：已經(jīng)服用減肥藥的人可以繼續(xù)服用，但從2024年開始，新處方將不再承保。