每一家藥企背后的發(fā)展歷程都是一講精彩的故事，特別是頭部藥企，更是精彩絕倫。

       在《仿制藥過評“五虎將”（上篇）》中，藥渡通過過評數(shù)量，篩選出了仿制藥過評“五虎將”，并分享了“伏地虎”齊魯制藥和“下山虎”揚子江藥業(yè)的故事。今天，藥渡繼續(xù)與大家分享“五虎將”中另外三“將”的與眾不同。

       創(chuàng)新虎

       石藥集團(tuán)

       石藥集團(tuán)成立于1997年，是國內(nèi)最大的化學(xué)原料藥生產(chǎn)基地，生產(chǎn)包括維生素、青霉素、頭孢菌類等原料藥。

       原料藥向成藥的華麗轉(zhuǎn)身。像恒瑞醫(yī)藥等眾多傳統(tǒng)藥企一樣，石藥集團(tuán)也一直在轉(zhuǎn)型的路上，略有不同的是，石藥集團(tuán)先走過了一段從原料藥向成藥的轉(zhuǎn)型路，直到2011年，石藥集團(tuán)的中間體和原料藥業(yè)務(wù)收入依然碾壓成藥業(yè)務(wù)，前者收入56.47億港元，后者收入24.23億港元。

       來源：石藥集團(tuán)2011年報

       通過持續(xù)不斷的轉(zhuǎn)型，石藥集團(tuán)早已完成從原料藥向成藥的轉(zhuǎn)型，產(chǎn)品已覆蓋神經(jīng)系統(tǒng)、抗腫瘤、抗感染、心血管、呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)等多個領(lǐng)域，據(jù)其2023年Q3季報顯示，2023年前三季度，原料藥和成藥業(yè)務(wù)收入分別為28.75億元和193.38億元，分別占總收入（238.65億元）的12.05%和81.03%，值得一提的是，成藥業(yè)務(wù)收入同比處于上升通道，而原料藥以及其它業(yè)務(wù)均同比下滑。

       來源：石藥集團(tuán)2023年Q3季報

       如今的石藥集團(tuán)已徹底跳出了門檻低、技術(shù)含量不高的原料藥圈子，在制藥領(lǐng)域有著向國內(nèi)眾多制藥巨頭挑戰(zhàn)的底氣，就拿恒瑞醫(yī)藥來說，2023年前三季度總收入為170.14億元，石藥集團(tuán)僅成藥業(yè)務(wù)收入就已超過其總收入。當(dāng)然，也并不能單憑收入論英雄，畢竟每家藥企都有各自的特長。

       時至今日，石藥集團(tuán)在向成藥轉(zhuǎn)型的路上還在繼續(xù)前行，據(jù)其2023半年報顯示，上半年研發(fā)費用為23.04億元，同比增加22.3%，約占成藥業(yè)務(wù)收入的17.8%，而去年同期，研發(fā)費用僅約占成藥業(yè)務(wù)收入的15.3%。

       創(chuàng)新為王，轉(zhuǎn)型路上的抄近道。石藥集團(tuán)在由原料藥向成藥轉(zhuǎn)型的路上，還有一個明顯的特征，就是對創(chuàng)新藥的不遺余力。1999年，石藥集團(tuán)斥資5000萬元，從中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院買下了丁苯酞（恩必普）的專利，而這一年，其全年營業(yè)盈利也僅有1.37億港元。

       事實證明，創(chuàng)新藥的“近道”事半功倍，恩必普在2002年獲批，成為我國在腦血管領(lǐng)域首 個 自主知識產(chǎn)權(quán)1類新藥，2009年銷售額超過2億元，2010年，石藥集團(tuán)又獲批了恩必普注射液，二十年過去，恩必普依然活躍在石藥集團(tuán)的產(chǎn)品矩陣中，據(jù)其2022年報顯示，恩必普系列保持穩(wěn)定的銷售增長。

       交織創(chuàng)新藥的成藥轉(zhuǎn)型讓石藥集團(tuán)的路越走越寬，2019年12月，馬來酸左旋氨氯地平獲美國FDA批準(zhǔn)上市，成為我國首 個 獲美國FDA完全批準(zhǔn)的國產(chǎn)創(chuàng)新藥；2021年8月，NBL-015在中國以外地區(qū)開發(fā)、制造和商業(yè)化權(quán)利授權(quán)給美國Flame Biosciences，交易總金額高達(dá)6.4億美元，實現(xiàn)了創(chuàng)新藥首次海外授權(quán)。

       今天的石藥集團(tuán)，早已不再是原料藥又或是仿制藥的代表，在新冠疫情中，更是憑借研發(fā)實力，獲批了我國首 個 自主研發(fā)的mRNA疫苗，2023年又上市了2款1類新藥納魯索拜單抗注射液和谷美替尼片，據(jù)其官網(wǎng)顯示，在研創(chuàng)新藥項目有130余個，其中大分子40余個、小分子40余個、新型制劑30余個，未來5年，將有40余個創(chuàng)新藥獲批。

       雙翼虎

       正大天晴

       正大天晴是港股上市的中國生物制藥最核心企業(yè)，據(jù)中國生物制藥2022年報顯示，正大天晴（含南京正大天晴）2022年收入和盈利分別為181.91億元和52.65億元，分別占中國生物制藥總收入（287.80億元）和經(jīng)營利潤（61.68億元）的63.21%和85.36%。

       來源：中國生物制藥2022年報

       肝病起家，將克肝藥進(jìn)行到底。1988年，正大天晴的首 款肝病藥物強力寧上市，由此把肝病藥物的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化作為企業(yè)主導(dǎo)發(fā)展方向，也正是強力寧的問世，開啟了我國藥企攻堅肝炎病毒的序幕。

       此后，正大天晴在攻克肝病的路上越戰(zhàn)越強，獲批上市了多款重磅藥物。

       --1990年，具有免疫調(diào)節(jié)功能的豬苓多糖獲批上市，為公司成為肝健康領(lǐng)域的“王 者”進(jìn)一步奠定了基礎(chǔ)；

       --1994年，甘利欣（甘草酸二銨膠囊/注射液）獲批上市，縮短了我國在甘草酸應(yīng)用領(lǐng)域與發(fā)達(dá)國家的差距；

       --2004年，天晴甘平（甘草酸二銨腸溶膠囊）獲批上市，為公司獨家產(chǎn)品；

       --2005年，1類新藥天晴甘美（異甘草酸鎂注射液）獲批上市，其化合物專利獲得中國專利金獎；

       --2006年，名正（阿德福韋酯膠囊）獲批上市，成為公司抗乙肝病毒產(chǎn)品線開山之；

       --2010年，潤眾（恩替卡韋分散片）獲批上市，成為國內(nèi)首仿，為國內(nèi)乙肝患者提供了同質(zhì)低價的治療藥物；

       --2017年，晴眾（富馬酸替諾福韋二吡呋酯片）獲批上市，也是我國率先獲準(zhǔn)在歐盟上市的抗乙肝病毒產(chǎn)品。

       在中國生物制藥2022年報中披露的9款銷售額過5億元產(chǎn)品中，正大天晴的肝病藥物就占2款，值得一提的是，正大天晴研發(fā)中心是我國唯一一個新型肝病藥物工程技術(shù)研究中心。

       來源：中國生物制藥2022年報

       正如正大天晴原總裁王善春在第20個全國“愛肝日”受訪時的豪言壯語一般，“消滅乙肝是正大天晴一直在肝病領(lǐng)域堅守的終 極目標(biāo)，治愈乙肝的藥物會在天晴上市”，這一天值得期待。

       兩翼的另一只翅膀。在肝病領(lǐng)域取得重大成就的正大天晴，在持續(xù)發(fā)展的道路上，采取由“肝病為主”向“兩核多強”轉(zhuǎn)變，通過肝病、腫瘤兩大領(lǐng)域形成“兩核”強勢，再圍繞呼吸、抗生素、內(nèi)分泌等領(lǐng)域形成“多強”布局。

       2018年，正大天晴的1類新藥?？删S（鹽酸安羅替尼膠囊）獲批上市，讓其實現(xiàn)從腫瘤仿制藥向創(chuàng)新藥的跨越，值得一提的是，福可維也是9款銷售額過5億產(chǎn)品之一，目前每年銷售額超40億元。據(jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，?？删S已獲批治療甲狀腺瘤、甲狀腺髓樣癌、小細(xì)胞肺癌、肉瘤和非小細(xì)胞肺癌，另外還有30項適應(yīng)癥在研，其中處于3期臨床的有13項。

       來源：藥渡數(shù)據(jù)

       此外，與康方生物合作研發(fā)的PD-1單抗安尼可（派安普利單抗）是正大天晴在腫瘤領(lǐng)域的又一力作。據(jù)正大天晴官網(wǎng)顯示，截至目前，其在腫瘤領(lǐng)域的上市產(chǎn)品已達(dá)30款，腫瘤領(lǐng)域在研管線也較為豐富，其中，臨床試驗達(dá)45個，申報生產(chǎn)達(dá)10個。

       來源：正大天晴官網(wǎng)

       “雙翼虎”的兩翅已羽翼豐滿，“多強”布局也正在延伸，其中，呼吸系統(tǒng)產(chǎn)品吸入用布地奈德混懸液在2022年國內(nèi)市場份額中排名第二（20.24%），僅次于阿斯利康。

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)

       隨著“兩核多強”戰(zhàn)略的逐步推進(jìn)，“雙翼虎”正大天晴將飛得更高。

       擒王虎

       科倫藥業(yè)

       ADC成為近年來制藥領(lǐng)域最大的熱點之一，2023年，全球營收TOP10藥企中，不向ADC進(jìn)軍的MNC已很少見，輝瑞430億美元收購Seagen創(chuàng)下近5年來最大生物制藥領(lǐng)域并購案；在ADC上栽過跟頭的艾伯維，又投入到ADC“懷抱”，斥資101億美元收購曾為ADC三巨頭之一的ImmunoGen；就連近年來未曾有過全面收購生物藥企的強生，也將收購“初吻”獻(xiàn)給了ADC，20億美元收購了專注于非天然氨基酸定點偶聯(lián)ADC的Ambrx。

       國內(nèi)ADC領(lǐng)域也是熱火朝天，2023年12月，百利天恒BL-B01D1（EGFR/HER3雙抗ADC）交易首付款和潛在交易總額均打破國產(chǎn)創(chuàng)新藥單項“出海”紀(jì)錄，ADC在全球制藥領(lǐng)域猶如“王 者”級般的存在。

       創(chuàng)新先擒“王”?？苽愃帢I(yè)在藥物研發(fā)上采取高端仿制、改良創(chuàng)新和源頭創(chuàng)新三發(fā)驅(qū)動的思路，其最 具慧眼的莫過于在2016年成立了科倫博泰，專注于ADC藥物研發(fā)。2023年6月，科倫博泰與默沙東簽訂了多達(dá)九項ADC資產(chǎn)的許可及合作協(xié)議，前期及里程碑付款合計高達(dá)118億美元，成為國內(nèi)首家將內(nèi)部發(fā)現(xiàn)及開發(fā)的ADC候選藥物許可予全球TOP10生物藥企的企業(yè)。

       盡管在2023年10月，默沙東決定終止向其授予的一項臨床前ADC資產(chǎn)獨家許可，以及不行使向其授予的獨家選擇權(quán)以獲得另一項臨床前ADC資產(chǎn)的獨家許可，但三項臨床階段ADC資產(chǎn)及四項臨床前ADC資產(chǎn)合作并未受影響。

       科倫博泰授權(quán)默沙東的三項臨床階段ADC資產(chǎn)為SKB264、SKB315和SKB410，其中，SKB264進(jìn)展最快，用于既往至少接受2種系統(tǒng)治療（其中至少1種治療針對晚期或轉(zhuǎn)移性階段）的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）成人患者的新藥申請，在2023年12月已獲國家藥監(jiān)局藥品審評中心受理。

       據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，59名mTNBC患者接受SKB264治療后，客觀緩解率（ORR）為42.4%，疾病控制率（DCR）為76.3%，中位持續(xù)緩解時間（mDoR）為11.5個月，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為5.7個月，中位總體生存期（mOS）為16.8個月，12個月及24個月OS率分別為65.0%和39.5%。其中，高TROP2表達(dá)患者亞組中，ORR為53.1%，mDoR為11.1個月，mPFS為5.8個月，mOS尚未達(dá)到，12個月及24個月OS率分別為65.3%和57.3%。

       追逐下一個熱點之“王”。2023年9月，科倫博泰與西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的一項協(xié)議打破了其在偶聯(lián)藥物上的平靜，科倫博泰以3850萬元的先期和里程碑費用，以及凈銷售額提和第三方分許可收益分成，獲得了放射 性核素藥物偶聯(lián)物（RDC）TBM-001的全球研究、開發(fā)及商業(yè)化獨家權(quán)利。

       就在眾多MNC沉浸在ADC領(lǐng)域的你追我趕之時，諾華卻異常淡定，將重心放在了核藥上，截至目前，諾華已獲批上市了兩款RDC藥物，分別為Lutathera和Pluvicto，據(jù)其2023年財報顯示，兩款藥物2023年的銷售額分別為6.05億美元和9.80億美元，同比增長28.45%和261.62%。

       來源：諾華2023年財報

       值得一提的是，諾華的研發(fā)管線上，還有多個處于臨床階段的核藥研發(fā)項目，除了對Lutathera和Pluvicto適應(yīng)癥的繼續(xù)挖掘外，還有5款處于臨床1期階段，分別為AAA603、AAA604、AAA614、AAA802和AAA817。

       來源：諾華2023財報

       暫且不論諾華對待ADC的態(tài)度是對是錯，但諾華在核藥市場上取得的成績以及持續(xù)研發(fā)的重視程度，足以說明核藥的未來市場前景。

       科倫系的慧眼再一次放光，萬物皆可聯(lián)，已在ADC上“聯(lián)”出成果的科倫，在RDC上又會“聯(lián)”出什么樣的碩果，值得期待！

       結(jié)語

       縱觀“五虎將”的發(fā)展歷程以及未來的研發(fā)布局，雖有不同之處，但都有一個共同點，就是無論在仿制藥上取得多么大的成績，都在向創(chuàng)新藥發(fā)力，靠仿制藥在已知“金礦”中掘金，靠創(chuàng)新藥在未知“地域”探金，這才是仿制型藥企以后能更好生存的必由之路。