2024年1月30日，Ascidian Therapeutics宣布其在研RNA外顯子編輯療法ACDN-01的IND申請已經(jīng)獲得FDA許可，并被授予快速通道資格。

       ACDN-01是首 個獲FDA許可進(jìn)入臨床試驗(yàn)的RNA外顯子編輯療法，也是首 款專門針對Stargardt病遺傳起源的臨床期治療方法。

       Stargardt病是一種罕見的、原發(fā)于視網(wǎng)膜上皮層的常染色體隱性遺傳病，患者通常會在兒童或青年時期病發(fā)且最終導(dǎo)致失明。

       研究發(fā)現(xiàn)，與Stargardt病發(fā)相關(guān)的是一種ABCA4基因，該基因含有很長的序列，其突變超過900種，而且不同突變將導(dǎo)致不同程度的蛋白質(zhì)表達(dá)，從而影響疾病的嚴(yán)重程度。這一系列因素使得ABCA4突變相關(guān)疾病無法使用常規(guī)基因替換或單堿基編輯治療。截至目前，針對Stargardt病尚無有效的治療手段。

       ACDN-01是一種在體內(nèi)編輯RNA外顯子的RNA編輯療法，與其它只修改一個RNA堿基的RNA編輯器不同，ACDN-01的獨(dú)特之處在于能夠重新書寫RNA序列，將導(dǎo)致疾病的RNA序列替換為功能正常的RNA序列，具有使用一種療法，治療多種基因突變導(dǎo)致的Stargardt病的潛力。

       根據(jù)新聞稿，Ascidian Therapeutics預(yù)計在2024年上半年開始招募參與ACDN-01針對Stargardt病及其他ABCA4相關(guān)視網(wǎng)膜病變的I/II期臨床試驗(yàn)的患者。

       Ascidian在研管線

       圖片來源：Ascidian Therapeutics官網(wǎng)

       目前，Ascidian已在視網(wǎng)膜、神經(jīng)和基因疾病等廣闊領(lǐng)域中開發(fā)產(chǎn)品線，試圖解決現(xiàn)有技術(shù)無法治愈的重大疾病。

       那么RNA編輯與DNA編輯相比有什么異同？其發(fā)展現(xiàn)狀如何？

       RNA編輯：安全性更高、想象空間更大

       RNA編輯（RNA editing）是指在RNA水平上發(fā)生的堿基增加、刪除和替換，使核苷酸序列與基因組DNA序列不同從而引起遺傳信息的改變，是一種遺傳物質(zhì)的間接性、高特異性的修復(fù)機(jī)制。

       與備受關(guān)注的CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)不同，RNA編輯只是改變mRNA，不會對基因組造成永 久性的改變，因此安全性高、可控性強(qiáng)。而且RNA編輯主要發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)，不需要穿過細(xì)胞核膜，因此對遞送的要求低?；谝陨蟽?yōu)勢，RNA編輯在臨床應(yīng)用上有著巨大的想象空間。

       事實(shí)上，RNA編輯并不是一個新概念。早在上世紀(jì)80年代，RNA編輯的生物學(xué)現(xiàn)象就被發(fā)現(xiàn)。1995年，研究人員發(fā)現(xiàn)反義寡核苷酸可以募集腺苷脫氨酶（ADARs）到互補(bǔ)RNA鏈上進(jìn)行堿基編輯。ADARs的作用機(jī)制是與RNA結(jié)合后，通過使腺苷（A）脫氨基轉(zhuǎn)變?yōu)榧≤眨↖）來改變RNA分子序列，肌苷I不是典型的RNA堿基，它與鳥苷（G）之間的結(jié)構(gòu)相似性使它會被細(xì)胞的翻譯機(jī)制讀取為鳥苷，從而實(shí)現(xiàn)A-I-G的轉(zhuǎn)換。

       當(dāng)年《PNAS》雜志發(fā)表了這項研究，“治療性RNA編輯”的說法被提出。經(jīng)過多年的發(fā)展，RNA編輯目前主要分為兩大技術(shù)路線：內(nèi)源性編輯和外源性編輯。

       內(nèi)源性編輯是指通過指導(dǎo)RNA（guide RNA）招募人體內(nèi)源性的具有催化編輯能力的ADARs或載脂蛋白B mRNA編輯酶（APOBEC）來實(shí)現(xiàn)RNA編輯；外源性編輯是指Crispr系統(tǒng)介導(dǎo)的編輯。Cas酶與不同功能的ADARs組成融合蛋白，再通過guide RNA引導(dǎo)，進(jìn)而幫助ADARs更精準(zhǔn)地與特定RNA序列相結(jié)合，減少RNA編輯的脫靶效應(yīng)。兩種技術(shù)路徑各有優(yōu)劣。

       RNA編輯的發(fā)展現(xiàn)狀

       鑒于RNA編輯廣闊的臨床應(yīng)用前景和安全性，這一領(lǐng)域正在吸引海內(nèi)外藥企的關(guān)注，不乏羅氏、禮來、GSK等MNC。我們選取海內(nèi)外進(jìn)度靠前的藥企來具體了解。

       Wave Life Sciences

       Wave Life Sciences（Wave公司）是一家臨床階段基因藥物公司，建立了PRISM技術(shù)平臺，可實(shí)現(xiàn)三種RNA靶向方式：沉默、剪接和編輯，用來開發(fā)靶向基因缺陷的寡核苷酸以減少疾病相關(guān)蛋白的表達(dá)或?qū)⒐δ墚惓５耐蛔兊鞍邹D(zhuǎn)化為功能性蛋白。

       去年12月，Wave公司的在研RNA編輯候選療法WVE-006在I期臨床試驗(yàn)RestorAATion中開始給健康志愿者給藥。這是一款潛在FIC的GalNAc共軛RNA編輯寡核苷酸，設(shè)計用于糾正SERPINA1 Z等位基因編碼mRNA中的單個堿基突變，從而使具備功能的野生型α-1抗胰蛋白酶（AAT）得以恢復(fù)和循環(huán)，以治療與α-1抗蛋白酶缺乏癥（AATD）相關(guān)的肺部或肝臟疾病。

       2023年12月，Wave與GSK達(dá)成戰(zhàn)略合作，利用Wave的多模式RNA平臺推進(jìn)RNA藥物，包括WVE-006。通過此次合作，Wave獲得了1.7億美元的預(yù)付款與研究經(jīng)費(fèi)。此外，對于WVE-006，Wave有資格獲得高達(dá)2.25億美元的開發(fā)和上市里程碑等款項。

       Shape Therapeutics

       Shape Therapeutics公司使用其RNA-Fix技術(shù)，利用腺苷脫氨酶作用于RNA，進(jìn)行RNA編輯。此外，Shape還可以使用其RNA-Skip技術(shù)，解決突變導(dǎo)致的終止密碼子提前問題，恢復(fù)全長蛋白的產(chǎn)生。

       2021年8月，Shape公司和羅氏達(dá)成協(xié)議，研發(fā)RNA編輯療法，用于治療多種疾病，包括阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥。2023年11月，Shape公司與羅氏的合作進(jìn)一步擴(kuò)大，雙方正在進(jìn)行的項目中增加了一個新的靶點(diǎn)。

       ProQR Therapeutics

       ProQR Therapeutics作為一家RNA編輯公司，其專有的Axiomer平臺技術(shù)能夠以高度靶向和特異的方式編輯RNA中的單核苷酸。該技術(shù)利用寡核苷酸編輯（EONs）招募人體內(nèi)源ADARs，從而實(shí)現(xiàn)RNA精準(zhǔn)編輯。

       2021年9月，ProQR宣布與禮來達(dá)成全球許可和研究合作，致力于發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化治療肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病的潛在新藥。兩家公司將利用ProQR專有的Axiomer RNA編輯平臺，推動新靶點(diǎn)藥物的臨床開發(fā)和商業(yè)化。2022年12月，雙方擴(kuò)大了基于該項技術(shù)的合作，目前協(xié)議總里程碑高達(dá)37.5億美元。

       聚焦國內(nèi)，目前博雅輯因、輝大基因、本導(dǎo)基因等在RNA編輯領(lǐng)域進(jìn)展較快。

       博雅輯因

       博雅輯因是一家專注于基因編輯技術(shù)轉(zhuǎn)化、處于臨床階段的生物醫(yī)藥企業(yè)，致力于針對未被滿足的臨床需求開發(fā)變革型療法。公司的LEAPER平臺利用內(nèi)源性ADARs對RNA進(jìn)行程序化編輯。

       輝大基因

       輝大基因?qū)Ｗ⒂诨蚓庉嫾夹g(shù)和基因治療藥物開發(fā)，公司的HG202是一項全新的RNA編輯療法，依托輝大基因的HG-PRECISE技術(shù)平臺，將CRISPR/Cas13 RNA編輯器搭載于單個腺相關(guān)病毒地送到視網(wǎng)膜，特異性地敲低VEGF-A mRNA表達(dá)水平，以治療已接受過現(xiàn)有抗VEGF療法有效或耐藥的新生血管性（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）患者。目前，HG202臨床試驗(yàn)已完成首例患者給藥。

       HG204是輝大基因自主開發(fā)的另一款RNA編輯療法。由單個腺相關(guān)病毒（AAV）載體遞送新型高保真RNA編輯器hfCas13Y及靶向MECP2基因的向?qū)NA，用于治療一種罕見且致命的兒童神經(jīng)發(fā)育障礙疾病——甲基化CpG結(jié)合蛋白-2（MeCP2）重復(fù)綜合征（MDS）。

       臨床前研究顯示，HG204可在小鼠和猴的腦組織中穩(wěn)定持續(xù)表達(dá)，在人源化MDS小鼠模型中可顯著降低MeCP2 mRNA和蛋白表達(dá)水平，并逆轉(zhuǎn)其疾病特征。

       本導(dǎo)基因

       本導(dǎo)基因擁有國際領(lǐng)先的創(chuàng)新型技術(shù)平臺：VLP mRNA遞送與基因編輯平臺（BDmRNA），基于此技術(shù)平臺，公司的BD111（治療病毒性角膜炎）已完成3例IIT人體臨床試驗(yàn)，是目前全球唯一慢病毒遞送Cas9 mRNA技術(shù)。

       本導(dǎo)基因還在通過AI輔助設(shè)計實(shí)現(xiàn)類病毒體VLP的靶向化遞送，在提高基因編輯安全性和有效性的同時，擴(kuò)大適應(yīng)癥，降低基因編輯治療的成本。

       目前，RNA編輯技術(shù)尚未成熟，療法開發(fā)仍然處于臨床初期研究階段，但是業(yè)界已經(jīng)看到RNA編輯的潛力。與DNA編輯造成的永 久化變化不同，RNA編輯因?yàn)槠淇赡嫘缘奶攸c(diǎn)，在臨床應(yīng)用上有著巨大的想象空間，其在常見病領(lǐng)域的應(yīng)用非常值得期待。我們也期待在資本的助力下，這一前沿技術(shù)能早日迎來自己的高光時刻。