2月1日，默沙東發(fā)布了2023年業(yè)績(jī)報(bào)告，2023年其全球銷售額為601億美元，較2022年全年增長(zhǎng)1%，不包括LAGEVRIO，增長(zhǎng)率為9%，除去LAGEVRIO和外匯影響，增長(zhǎng)12%。

       第4季度全球銷售額為146億美元，較2022年第4季度增長(zhǎng)6%，不包括LAGEVRIO，增長(zhǎng)率為11%，除去LAGEVRIO和外匯影響，增長(zhǎng)13%。

       圖1. 默沙東2023年及4季度業(yè)績(jī)情況，來源：其財(cái)報(bào)

       PART.

       01

       K藥大賣250億美元

       首次登頂藥王寶座

       K藥（Keytruda）是由默沙東研發(fā)于2014年9月首次獲美國FDA批準(zhǔn)的PD-1免疫藥物，用于晚期惡性黑色素瘤患者。自首次獲批之后，K藥的獲批范圍不斷擴(kuò)大，在2017年5月，K藥獲FDA加速批準(zhǔn)用于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或者錯(cuò)配基因修復(fù)缺陷（dMMR）類型的多種實(shí)體瘤，成為FDA批準(zhǔn)的首 款不按照腫瘤的來源，而是按照生物標(biāo)志物就可以使用的抗癌藥[1]。

       隨著適應(yīng)癥不斷擴(kuò)大，K藥銷售額急劇上升，在獲批后的第5年（2019年）銷售額超100億美元，第8年（2022年）突破200億美元，達(dá)到209.37億美元，以3億美元之差惜敗修美樂無緣藥王寶座。

       2023年，K藥終于打敗昔日藥王修美樂登頂藥王寶座，2023年全球銷售額增長(zhǎng)19%至250億美元，剔除匯率影響，銷售額增長(zhǎng)22%，其中第4季度銷售額達(dá)到66億美元，同比增長(zhǎng)22%（圖2）[2,3]。

       圖2. K藥2021-2023年第4季度銷售額

       早期，默沙東報(bào)道了K藥KEYNOTE-671、KEYNOTE-564、KEYNOTE-123和KEYNOTE-942等臨床試驗(yàn)積極結(jié)果（圖3），近期，默沙東更新了部分試驗(yàn)結(jié)果。

       圖3. K藥關(guān)鍵試驗(yàn)

       此前，基于III期KEYNOTE-564的無病生存期（DFS）數(shù)據(jù)，K藥在美國、歐盟、日本和全球其他國家被批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌（RCC）患者的輔助治療。

       2024年1月27日，默沙東公布用于評(píng)估治療RCC患者輔助治療效果KEYNOTE-564試驗(yàn)的第三次預(yù)先指定的中期分析（中位隨訪57.2個(gè)月[范圍，47.9-74.5個(gè)月]）結(jié)果：與安慰劑相比，K藥作為輔助治療顯著提高了38%的總生存期（OS），這是該試驗(yàn)的關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

       在48個(gè)月時(shí)，接受K藥治療的患者OS率為91.2%，而接受安慰劑治療的患者為86.0%，在關(guān)鍵亞組中觀察到接受K藥治療患者的OS獲益[4]。

       在中位隨訪24.1個(gè)月的早期預(yù)先指定的中期分析中，KEYNOTE-564達(dá)到了無病生存期（DFS）的主要終點(diǎn)，與安慰劑相比，疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了32%。

       2024年1月26日，默沙東宣布K藥輔助治療局限性肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌（MIUC）和局部晚期可切除尿路上皮癌高?；颊叩腎II期KEYNOTE-123試驗(yàn)的結(jié)果：在試驗(yàn)的首次預(yù)先指定的中期分析中，在中位隨訪22.3個(gè)月后，K藥在主要終點(diǎn)之一DFS上顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著和臨床意義的改善，與術(shù)后觀察相比，疾病復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了31%。

       K藥的中位DFS為29.0個(gè)月，對(duì)照組為14.0個(gè)月，改善了15個(gè)月。無論患者的PD-L1表達(dá)狀態(tài)如何，這些DFS結(jié)果都是一致的。該試驗(yàn)的另一個(gè)主要終點(diǎn)OS在本次中期分析時(shí)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨著數(shù)據(jù)的成熟，將繼續(xù)進(jìn)行隨訪。中位隨訪36.9個(gè)月后，K藥組的中位OS為50.9個(gè)月，而對(duì)照組為55.8個(gè)月[5]。

       除此之外，默沙東還公布了K藥一些新的進(jìn)展：

       1.2024年1月12日，默沙東宣布FDA已批準(zhǔn)K藥與放化療（CRT）聯(lián)合用于治療FIGO（國際婦產(chǎn)科學(xué)聯(lián)合會(huì)）2014年所定義的III-IVA期宮頸癌患者。

       該批準(zhǔn)基于KEYNOTE-A18 III期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，在該試驗(yàn)中，與安慰劑加CRT相比，K藥聯(lián)合CRT在FIGO 2014 III-IVA期患者中的無進(jìn)展生存期（PFS）有所改善，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了41%；兩組均未達(dá)到中位PFS。此次獲批標(biāo)志著K藥開啟了治療宮頸癌的第三個(gè)適應(yīng)癥，也是K藥在美國的第39個(gè)適應(yīng)癥[6]。

       2.2023年12月18日，歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)K藥聯(lián)合化療用于一線治療表達(dá)PD-L1（CPS ≥1）和晚期膽道癌的晚期HER2陰性胃癌或胃或胃食管交界處（GEJ）腺癌患者。自此，K藥在歐盟獲批了26個(gè)適應(yīng)癥，包括7個(gè)胃腸道癌癥。

       此次批準(zhǔn)遵循了人用藥品委員會(huì)在2023年10月和2023年11月收到的積極建議，并分別基于III期KEYNOTE-859和KEYNOTE-966試驗(yàn)的總生存期（OS）結(jié)果[7]。

       在KEYNOTE-859中，K藥聯(lián)合化療顯著改善了整體患者群體的OS，與單獨(dú)化療相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了22%。在腫瘤表達(dá)PD-L1（CPS ≥1）的患者中，K藥聯(lián)合化療可使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低26%。接受K藥聯(lián)合化療的患者的中位OS為13.0個(gè)月，而單獨(dú)化療組的中位OS為11.4個(gè)月。

       在KEYNOTE-966中，K藥聯(lián)合化療顯示出OS的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善，與單獨(dú)化療相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了17%。K藥聯(lián)合化療組的中位OS為12.7個(gè)月，而化療組的中位OS為10.9個(gè)月。

       3.2023年12月15日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)K藥聯(lián)合Padcev擴(kuò)大適應(yīng)癥，用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌成人患者的一線治療。相關(guān)文章傳送門：重磅ADC/Keytruda組合療法獲FDA批準(zhǔn)，OS和PFS翻倍！ADC聯(lián)合PD-1/L1時(shí)代來臨

       此次批準(zhǔn)是基于III期KEYNOTE-A39試驗(yàn)結(jié)果：與鉑類化療相比，K藥聯(lián)合Padcev在試驗(yàn)的主要療效終點(diǎn)OS和PFS方面，顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善。

       與鉑類化療相比，K藥聯(lián)合Padcev可將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低53%。K藥聯(lián)合Padcev組的中位OS為31.5個(gè)月，而鉑類化療組的中位OS為16.1個(gè)月。K藥聯(lián)合Padcev組的中位PFS為12.5個(gè)月，而鉑類化療組為6.3個(gè)月[8]。

       PART.

       02

       超220億美元圍獵ADC

       除了K藥，默沙東也在積極尋找新的增長(zhǎng)點(diǎn)，對(duì)此，默沙東把目光瞄準(zhǔn)當(dāng)下大火的ADC領(lǐng)域，2022年默沙東先后與科倫藥業(yè)達(dá)成超百億美元的三項(xiàng)協(xié)議，2023年更是斥資總金額高達(dá)220億美元與第一三共達(dá)成合作協(xié)議，共同開發(fā)Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）、I-DXd（DS-7300）和R-DXd三款產(chǎn)品。

       Patritumab deruxtecan

       Patritumab deruxtecan是由第一三共原研的一款靶向HER3的ADC藥物，由HER3單抗patritumab與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑deruxtecan通過可裂解的四肽連接鏈連接而得（圖4）。

       圖4. Patritumab deruxtecan的結(jié)構(gòu)

       Patritumab Deruxtecan是目前進(jìn)展最快的HER3 ADC藥物，它的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）于2023年12月份獲美FDA受理并授予優(yōu)先審評(píng)，適用于既往至少接受過兩種系統(tǒng)治療的EGFR突變型局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，成為首 款申報(bào)上市的HER3 ADC藥物，處方藥用戶費(fèi)用法案（PDUFA）日期為2024年6月26日[9,10]。

       此次BLA基于HERTHENA-Lung01關(guān)鍵性II期試驗(yàn)的主要結(jié)果：在HERTHENA-Lung01中，patritumab deruxtecan在225例接受了EGFR TKI和鉑類化療疾病進(jìn)展后EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示客觀緩解率（ORR）為29.8%（95%CI：23.9-36.2），包括1例完全緩解和66例部分緩解。中位緩解持續(xù)時(shí)間為6.4個(gè)月（95%CI：4.9-7.8）（圖5）。

       圖5. Patritumab Deruxtecan試驗(yàn)方案

       I-DXd

       I-DXd是由第一三共研發(fā)的一種新型B7-H3 ADC藥物，通過可裂解的四肽連接鏈將B7-H3抗體與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑Dxd偶聯(lián)而得（圖6）[1]。

       圖6. DS-7300a的結(jié)構(gòu)

       此前的臨床試驗(yàn)顯示了I-DXd在小細(xì)胞肺癌（SCLC）中有良好的療效，cORR為52.4%，mPFS為5.6個(gè)月[12]?；诖耍硸|/第一三共計(jì)劃開展一項(xiàng)用于治療既往接受過至少一種鉑類藥物的復(fù)發(fā)性SCLC患者的III期IDeate-Lung02研究（圖7）。

       圖7. IDeate-Lung02試驗(yàn)方案

       R-DXd

       R-DXd是由第一三共原研的靶向CDH6的同類首 創(chuàng)ADC產(chǎn)品。

       2023年的ESMO會(huì)議上，R-DXd的首次人體I期研究亞組分析結(jié)果顯示：在既往接受過多種治療且鉑類耐藥的晚期卵巢癌患者中，R-DXd治療組的ORR為38%（13/34），兩名未證實(shí)部分緩解的患者仍在接受治療[13]。

       基于此，默沙東/第一三共計(jì)劃開展R-DXd的用于治療鉑耐藥的卵巢癌患者的臨床II/III期REJOICE-Ovarian01試驗(yàn)（圖8）。

       圖8. REJOICE-Ovarian01試驗(yàn)方案

       PART.

       03

       HPV疫苗節(jié)節(jié)攀升

       授權(quán)“千億大單”

       GARDASIL是由默沙東研發(fā)的一種針對(duì)HPV-6、HPV-11、HPV-16和HPV-18四種類型的HPV（人類乳頭瘤病毒）疫苗，GARDASIL 9是默沙東研發(fā)的第三代防御HPV相關(guān)疾病的疫苗產(chǎn)品，它可以幫助預(yù)防9種HPV，包括類型6,11,16,18,31,33,45,52和58。

       2023年第四季度，GARDASIL/GARDASIL 9的銷售額增長(zhǎng)27%至19億美元，2023年全球銷售額增長(zhǎng)29%至89億美元，剔除匯率影響，銷售額增長(zhǎng)33%（圖9）。

       圖9. GARDASIL/GARDASIL 9 2021-2023第4季度銷售額

       GARDASIL/GARDASIL 9疫苗的強(qiáng)勁增長(zhǎng)主要得益于市場(chǎng)需求的增加，尤其是中國市場(chǎng)。

       2023年1月份，智飛生物與默沙東續(xù)簽了獨(dú)家代理協(xié)議，根據(jù)協(xié)議，智飛生物與默沙東本次協(xié)議約定的HPV疫苗綜合基礎(chǔ)采購計(jì)劃額為：2023年下半年214.06億元、2024年326.26億元、2025年260.33億元、2026年178.92億元，加上之前簽訂的2023年上半年采購金額62.6億元的協(xié)議，2023-2026年總金額超千億元。

       目前國內(nèi)上市的HPV疫苗中，只有智飛生物代理的屬于九價(jià)HPV疫苗，該九價(jià)HPV疫苗于2022年被中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）擴(kuò)展適用人群至9-45歲適齡女性范圍，并且于2024年1月獲得NMPA批準(zhǔn)9-14歲女性二劑次接種程序（0，6~12月）[14]。

       該二劑次接種程序減少一次接種次數(shù)，減輕了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還會(huì)釋放更多疫苗資源，有利于小年齡段女性接種率提升，進(jìn)一步拓展了小年齡組市場(chǎng)，市場(chǎng)占有率有望進(jìn)一步提升。

       小結(jié)

       K藥依然是默沙東最大的收入來源，隨著新適應(yīng)癥的擴(kuò)增，2024年全球銷售額有望進(jìn)一步提高，除此之外，默沙東在腫瘤領(lǐng)域還有Lynparza、Lenvima和WELIREG等重磅產(chǎn)品。

       疫苗板塊GARDASIL/ GARDASIL 9貢獻(xiàn)了89億美元的收入，第四季度肺炎球菌結(jié)合疫苗V116獲得FDA優(yōu)先審評(píng)。

       默沙東預(yù)計(jì)2024年全年全球銷售額將在627億美元至642億美元之間，預(yù)計(jì)非GAAP（凈利潤(rùn)）每股收益將在8.44美元至8.59美元之間。