案例分享：首次工藝驗證肯定不會順利，即使有那也是假象

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作者：S偉的偉來源：智藥公會

2024-02-22

我公司是一個擁有藥品生產(chǎn)許可證C證的企業(yè)，當(dāng)前業(yè)務(wù)主要是接受委托加工，當(dāng)然自己也有研發(fā)產(chǎn)品，仿制藥也注冊申報了幾款，但現(xiàn)在還沒有批下來，所以目前只能走代加工來維持企業(yè)運轉(zhuǎn)。兩個月前我們開始合作加工一制劑品種（簡稱ABC），該品種目前已經(jīng)進入了工藝驗證階段，前期的中試生產(chǎn)，過程很順利，所有檢測結(jié)果和生產(chǎn)過程均按照中試方案中預(yù)想的結(jié)果來展開，中間產(chǎn)品和成品的檢驗結(jié)果都符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，也就是說整個過程非常順利。

首次工藝驗證肯定不會順利，即使有那也是假象

經(jīng)過一個多月的準(zhǔn)備，本月初開始進行工藝驗證，本次工藝驗證的批量就是商業(yè)批批量，比中試階段要大一倍。但經(jīng)過MAH與我們生產(chǎn)部各位領(lǐng)導(dǎo)的充分論證，都說沒有問題，批量在設(shè)備生產(chǎn)能力所允許的范圍內(nèi)。所以本次中試試驗結(jié)果符合預(yù)期，下一步將采用此次確定的處方工藝進行連續(xù)三批驗證，證明處方、工藝的可重現(xiàn)性。

很快所有工藝驗證用物料都已到廠，生產(chǎn)部安排的是，做工藝驗證的相關(guān)生產(chǎn)線的設(shè)備生產(chǎn)任務(wù)結(jié)束后立即清場，將這個新品種的三批工藝驗證插進去，保證在本月底完成。由于前期工藝中試試驗非常順利，給了MAH方極大的信心，但工藝驗證真的也會順利嗎，不一定吧。

這樣我們很快開始了第一批工藝驗證，生產(chǎn)過程中，在第一工序總混干混過程中就出現(xiàn)含量不合格，各取樣點的混均勻度不符合要求。此時MAH方人員也沒有給出什么好的建議，大概的意思就是想復(fù)測，也就是他不認(rèn)這個結(jié)果，覺得這個結(jié)果不是工藝的真實反應(yīng)，想通過復(fù)測得出滿意的結(jié)果。并且他們認(rèn)為干混取樣點也就是在工藝驗證時才會取樣，正式的生產(chǎn)過程中，都是取制粒后的顆粒含量均勻度，以這個為準(zhǔn)。他們想把樣品不合格都推到取樣上。人員取樣誤差。取樣容器問題，還說對檢測結(jié)果進行分析，測定值10.2%，理論值是12.5%，二者相對偏離18%。這個是不可能的結(jié)果，遠(yuǎn)超誤差允許范圍。最終結(jié)論就是判定該結(jié)果不影響后續(xù)生產(chǎn)，產(chǎn)品不應(yīng)該有問題。因為已經(jīng)過中試的驗證了，現(xiàn)在的操作和中試時是一樣的，所以產(chǎn)品后面應(yīng)該是合格的。我們用后續(xù)工藝步驟的N多個檢測結(jié)果無異常，評價上一個工序檢測結(jié)果屬于異常，應(yīng)該是可行的，并且，該工序后續(xù)的樣品復(fù)測也無異常。

還說產(chǎn)品越到后面會越均勻，果不其然總混的混合均勻度真的符合要求，但也并不是說很完美，因為混合均勻度要求不超過5.0%，但實際檢測值已到了4.75%，那就繼續(xù)吧。MAH方堅持進行下一工序，那就是制劑膠囊充填了。

膠囊充填過程中出現(xiàn)裝量不穩(wěn)和漏料現(xiàn)象發(fā)生，因為中試批批量小，很快就充填完成了，但中試批量變大了，料斗內(nèi)的物料隨著重力會直接下來，設(shè)備暫停后填充螺桿不轉(zhuǎn)時，藥粉還是會落下來。再一個就甩粉現(xiàn)象嚴(yán)重，直接導(dǎo)致物料損失過大，產(chǎn)品成品率低于預(yù)期。膠囊外觀也不好，頂坑、劈粒等占比較高，但經(jīng)過評估，經(jīng)挑選后的膠囊送樣檢測成品，含量符合要求，所以就利用這些物料進行包裝，做穩(wěn)定性實驗。在膠囊充填過程中出現(xiàn)了部分膠囊殼岔劈、鎖合部位露白邊的問題。經(jīng)現(xiàn)場分析，原因是計量盤太厚，裝入的藥粉高度超出了膠囊殼體的高度，部分料粉被擠出膠囊殼，產(chǎn)生了白邊情況。后期再購買合適的計量盤就不會發(fā)生這樣的現(xiàn)象了。

接著進行包裝，到了最后一步，咬牙也得走下去，至少得把穩(wěn)定性給考察了。包裝形式為泡罩包裝，鋁塑包裝，但在包裝過程中還有意外發(fā)生，那就是膠囊殼在包裝過程中會打開，藥粉顆粒散落出來，影響泡罩包裝板表面的光滑度，氣密性還好，真空測試無泄漏。都合格，但就是在板子表面因顆粒散落有一些突起，賣相不好。繼續(xù)走吧，關(guān)鍵氣密性合格就行，就是成品率低了些，只有理論量的50%，以后就這樣干不得賠死。但合作方卻說現(xiàn)在是考察階段，行先這樣吧，以后正式生產(chǎn)再接著試車。三批工藝驗證就在這種跌宕起伏中生產(chǎn)完了，最后生產(chǎn)部也就不說啥了，因為所有的物料和人工人家都出費用了，所以說誰花錢誰做主。以后正式生產(chǎn)不行了，損失多了再說吧。

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