降脂又增肌，GLP-1R的“理想搭檔”或?qū)⒊霈F(xiàn)

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作者：洛洛長風(fēng) 來源：藥渡Daily

2024-02-26

GLP-1R是當(dāng)前最重磅的糖尿病及減重靶點(diǎn)，目前，全球已有多款GLP-1R藥物上市，全球銷售額已超過200億美元，且仍處于高速增長階段（2009-2022年復(fù)合增長率高達(dá)34%）。

然而，GLP-1R藥物并非完美無缺。根據(jù)相關(guān)研究結(jié)果顯示，GLP-1R藥物會顯著降低去脂體重（lean body mass），其主要成分為骨骼和肌肉。司美格魯肽的STEP-1研究顯示，入組患者減輕的體重約40%來自于去脂體重的損失。

GLP-1R藥物導(dǎo)致去脂體重下降

圖片資料來源：參考資料3

因此，使用GLP-1R藥物后如何避免肌肉流失成為潛力方向。目前，減肥藥巨頭禮來，新銳藥企來凱醫(yī)藥、Veru、BioAge等均在該方向上進(jìn)行布局，有望帶來新的臨床和投資機(jī)會。

增肌減脂在研藥物情況

圖片資料來源：華創(chuàng)證券，作者整理

ActRⅡ單抗

Bimagrumab（Versanis/禮來）

激活素Ⅱ型受體（Activin type Ⅱ Receptor，即ActRⅡ，包括ActRⅡA和ActRⅡB）存在于脂肪和肌肉細(xì)胞中，通過激活素受體發(fā)出的信號會導(dǎo)致肌肉損失和脂肪組織中脂肪存儲，是潛在的增肌減脂靶點(diǎn)。該信號通路在脂肪和肌肉細(xì)胞調(diào)節(jié)中發(fā)揮雙重作用：

在脂肪細(xì)胞中，激活素通過ActRⅡ進(jìn)行脂質(zhì)存儲，這是肥胖的重要驅(qū)動因素，阻斷該信號通路，則可促進(jìn)脂肪代謝；

在肌肉細(xì)胞中，ActRⅡ受體傳導(dǎo)的信號通路能夠抑制肌肉生長并導(dǎo)致其萎縮。阻斷骨骼肌中的激活素信號可以抑制這種萎縮，并可以促進(jìn)肌肉質(zhì)量的增加，幫助肥胖患者在減肥的同時改善身體成分和代謝。

2023年，禮來以19.25億美元收購Versanis公司，該公司是一家開發(fā)治療心臟代謝疾病創(chuàng)新藥的臨床階段生物制藥公司，Bimagrumab是其主要的在研藥物。

Bimagrumab是一種單克隆抗體，通過結(jié)合激活素Ⅱ型A和B受體來阻斷ActRⅡA/B信號通路傳導(dǎo)。

Bimagrumab作用機(jī)制

圖片資料來源：參考資料3

目前，Bimagrumab已初步驗(yàn)證其增肌減脂的治療效果。在一項(xiàng)2期研究中，針對患有2型糖尿病且超重或肥胖的患者，在治療48周后， Bimagrumab能夠減少約22%的脂肪質(zhì)量，并增加去脂體重和局部肌肉質(zhì)量。此外，在停止治療12周內(nèi)并未觀察到體重增加。

Bimagrumab 2期臨床結(jié)果

圖片資料來源：參考資料3

Bimagrumab 2期臨床結(jié)果

圖片資料來源：參考資料3

LAE102（來凱醫(yī)藥）

來凱醫(yī)藥的在研藥物L(fēng)AE102是一款針對ActRⅡA的特異性單克隆抗體。目前，LAE102已獲得FDA的IND批準(zhǔn)，首先研究LAE102在腫瘤適應(yīng)癥中的應(yīng)用。臨床前研究亦顯示，LAE102能增加骨骼肌和減少白色脂肪，是一種可用于肥胖和其他代謝疾病適應(yīng)癥的潛在候選藥物。來凱醫(yī)藥表示，未來將尋求戰(zhàn)略合作伙伴，以加快LAE102的開發(fā)和商業(yè)化，應(yīng)用于除腫瘤治療之外存在巨大醫(yī)療需求的重大適應(yīng)癥。

選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑（SARM）

Enobosarm

Veru公司的在研藥物Enobosarm是一款選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑（SARM），通過激活雄激素受體，它具有增加肌肉質(zhì)量和生理功能，刺激脂質(zhì)裂解和抑制脂肪生成減少脂肪量，構(gòu)建和愈合骨質(zhì)流失的作用。

Enobosarm旨在減少脂肪量和增加肌肉量

圖片資料來源：Veru Corporate Presentation，2023

Enobosarm已經(jīng)在廣泛的非臨床實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中接受評估，研究結(jié)果均支持藥物的治療效果。

例如，在一項(xiàng)針對老年健康男性和絕經(jīng)后女性的臨床試驗(yàn)中，Enobosarm治療一致性導(dǎo)致脂肪量減少和肌肉質(zhì)量顯著增加，并改善肌肉強(qiáng)度和身體功能。

針對老年健康男性和絕經(jīng)后女性的臨床試驗(yàn)結(jié)果

圖片資料來源：Veru Corporate Presentation，2023

又例如，在一項(xiàng)評估Enobosarm對非小細(xì)胞肺癌患者肌肉萎縮癥治療效果的研究中，與對照組相比，使用Enobosarm可以顯著減少腫瘤引起的肌肉萎縮癥狀，去脂體重和肌肉力量均有所增長。

Enobosarm針對非小細(xì)胞肺癌患者肌肉萎縮癥狀的療效評估

圖片資料來源：Veru Corporate Presentation，2023

目前，Veru公司正在計(jì)劃開展一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)，旨在評估Enobosarm與司美格魯肽或Tirzepatide聯(lián)用，在降低體重同時保存肌肉質(zhì)量的治療效果。

艾帕素受體激動劑

Azelaprag

艾帕素（apelin）是一種多肽，通過與骨骼肌、心臟以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用調(diào)節(jié)新陳代謝，促進(jìn)肌肉再生。

BioAge公司成立于2015年，其在研藥物Azelaprag是一款口服的艾帕素受體激動劑，當(dāng)與腸促胰島素類藥物結(jié)合應(yīng)用時，能顯著促進(jìn)體重下降并改善身體成分。在臨床前研究中，Azelaprag能使通過腸促胰島素治療實(shí)現(xiàn)的體重減輕效果加倍，并進(jìn)一步改善身體成分與肌肉功能。此外，在此前的1期臨床試驗(yàn)中，Azelaprag已被證明能夠在健康老年志愿者進(jìn)行臥床休息期間，促進(jìn)肌肉代謝，增加能量消耗，從而有效防止肌肉萎縮。

此前，BioAge公司已與禮來合作啟動了一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)，旨在評估Azelaprag與Tirzepatide聯(lián)合使用，治療肥胖癥的效果。近日，BioAge公司宣布完成由Sofinnova Investments領(lǐng)投的1.7億美元超額D輪融資，所獲得的資金也將用于支持Azelaprag的2期臨床開發(fā)。

抗肌生長抑制素

Apitegromab

肌生長抑制素是一種由肌細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的蛋白質(zhì)，它主要存在于骨骼肌中，它是一種負(fù)向調(diào)控肌肉生長的蛋白，可起到限制肌肉細(xì)胞增殖和肌肉組織生長的作用。

Scholar Rock公司的在研藥物Apitegromab則是通過選擇性地與肌肉生長抑制素的前體或潛伏形式結(jié)合而起作用，防止其轉(zhuǎn)化為活性或成熟形式。通過降低成熟肌肉生長抑制素的水平，以增加肌肉質(zhì)量和改善運(yùn)動能力。

此前，Apitegromab主要研發(fā)的適應(yīng)癥是脊髓性肌萎縮癥，2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，2型和3型SMA患者在接受Apitegromab治療后，患者的運(yùn)動功能得到顯著改善。2024年Scholar Rock將開展概念驗(yàn)證試驗(yàn)，評估Apitegromab與GLP-1R藥物聯(lián)合使用，治療肥胖癥的效果。

此外，Scholar Rock公司旗下的另一款抗肌肉生長抑制素候選藥物SRK-439正處于臨床前期研究階段。在前期的動物試驗(yàn)中，同時使用SRK-439和司美格魯肽，可以逆轉(zhuǎn)司美格魯肽治療誘導(dǎo)的去脂體重?fù)p失，同時，加強(qiáng)通過司美格魯肽治療實(shí)現(xiàn)的脂肪體重減少的治療效果。

SRK-439動物試驗(yàn)結(jié)果