細(xì)胞療法攻克實體瘤，用了多少年？答案是：35年。

       2024年2月16日，Iovance的TIL療法AMTAGVI™（Lifileucel）獲得FDA加速批準(zhǔn)，適用于先前已接受PD-1阻斷抗體治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成人患者，正式結(jié)束35年研發(fā)長跑，成為首 款且唯一一款獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療實體腫瘤癌癥的一次性、個體化T細(xì)胞療法產(chǎn)品。

       這意味著，細(xì)胞療法取得了歷史性突破。受此利好消息刺激，Iovance在2月20日收盤大漲31.48%，總市值達(dá)到30.79億美元。

       Iovance股價表現(xiàn)

       圖片圖片來源：雪球

       除此以外，另一個細(xì)胞療法細(xì)分賽道也取得了里程碑式的發(fā)展。

       2024年1月31日，Adaptimmune的TCR-T療法Afami-cel的上市申請獲FDA受理并授予優(yōu)先審評資格，PDUFA日期為今年8月4日。若能順利獲批，Afami-cel將成為首 款用于治療實體瘤的TCR-T療法。

       毫無疑問，細(xì)胞療法的實體瘤時代已經(jīng)到來！

       01

       TIL療法為何能攻克實體瘤？

       免疫細(xì)胞療法是以功能性細(xì)胞為主體的治療方法，將以T細(xì)胞為主的免疫細(xì)胞注入患者以消滅體內(nèi)癌細(xì)胞。

       免疫細(xì)胞療法具有多種細(xì)分類型，既包括已批量上市的嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T），也有TCR轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞（TCR-T）、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）、自然殺傷（NK）細(xì)胞療法。

       其中，CAR-T療法的成藥性已得到市場充分驗證，目前全球共有10款CAR-T療法獲批上市，但都是針對血液瘤領(lǐng)域，市場空間有限，且靶點(diǎn)集中在CD19和BCMA，獲批適應(yīng)癥多為B細(xì)胞性白血病和淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和T細(xì)胞性血液系統(tǒng)惡性腫瘤。

       為了突破市場天花板，CAR-T療法一直在嘗試攻克實體瘤，但由于面臨靶點(diǎn)缺乏、無法有效浸潤腫瘤組織等諸多挑戰(zhàn)，至今仍未修成正果。

       不同類型的免疫細(xì)胞療法，機(jī)制也有所不同。

       雖然CAR-T和TIL療法都是利用患者自身的T細(xì)胞來攻擊癌細(xì)胞，但TIL療法治療實體瘤的優(yōu)勢更加明顯。

       CAR-T療法的機(jī)制，是從患者血液中提取T細(xì)胞，并進(jìn)行基因工程改造，使它們能夠識別癌細(xì)胞表面的特定抗原。然而，由于某些實體瘤的抗原可能并不明顯或與健康細(xì)胞相似，增加了CAR-T細(xì)胞誤攻健康細(xì)胞的風(fēng)險。

       相較之下，TIL療法采用了不同的策略，其細(xì)胞來源于從患者實體瘤中提取的已經(jīng)浸潤腫瘤的T細(xì)胞（即腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，TIL）。這些TIL經(jīng)過體外活化和擴(kuò)增后，數(shù)量增多并更具攻擊性，在回輸患者體內(nèi)后，會在體內(nèi)尋找并消滅腫瘤。

       由于TIL是從腫瘤內(nèi)部提取，更能識別癌細(xì)胞表面的特異性新抗原，從而更準(zhǔn)確地定位并攻擊腫瘤，且減少了對健康細(xì)胞的傷害。因此，在實體瘤治療方面，TIL療法相對CAR-T療法更具優(yōu)勢。

       02

       為實體瘤而生？

       Lifileucel的成功獲批，既誕生了全球首 款TIL療法，也讓細(xì)胞療法取得了攻克實體瘤的里程碑式成果。

       此次Lifileucel獲批的適應(yīng)癥，為PD-1/PD-L1治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤。

       黑色素瘤是一種特殊的實體腫瘤，是黑色素細(xì)胞來源的一種高度惡性的腫瘤，多發(fā)生于皮膚，也可見于黏膜和內(nèi)臟，約占全部腫瘤的3%。

       資料顯示，全球每年約有32.5萬新發(fā)黑色素瘤患者，其中每年約有5.7萬患者因該病死亡；美國每年約有10萬人被診斷出患有黑色素瘤，約有7700人死于該疾病。

       目前，全球已獲批二線治療黑色素瘤的PD-1單抗，包括默沙東的帕博利珠單抗、君實生物的特瑞普利單抗和樂普生物的普特利單抗等，其中特瑞普利單抗的數(shù)據(jù)較為亮眼，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為3.6個月，中位總生存期（mOS）為22.2個月。

       Lifileucel之所以能獲FDA加速批準(zhǔn)上市，正是基于良好的療效。

       根據(jù)關(guān)鍵臨床結(jié)果C-144-01顯示，針對晚期（不可切除或轉(zhuǎn)移性）黑色素瘤適應(yīng)癥，2022年5月公布的Cohort 4（n=87）中，ORR為29%，其中3例完全緩解，22例部分緩解；DOR為10.4個月，中位隨訪時間為23.5個月；截至2023年6月16日，中位隨訪時間為48.1個月，4年的OS為22.2%，最長的反應(yīng)持續(xù)了59.9個月，一次性給藥的Lifileucel顯示出了持久的療效。

       另外，2023年10月公布的12名晚期粘膜黑色素瘤患者治療結(jié)果顯示：ORR為50%，在中位數(shù)為35.7個月的研究隨訪中，中位OS為19.4個月，安全性良好。

       TIL療法在實體瘤治療上的優(yōu)勢，讓全球不少藥企紛紛入局。

       目前全球已有超過15款TIL療法進(jìn)入臨床研究階段，進(jìn)度上多處于臨床I期或II期階段，開發(fā)的適應(yīng)癥除黑色素瘤外，還有非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌等實體瘤。

       如此豐富的癌癥類型，仿佛TIL療法就是為實體瘤而生一般。

       部分在研TIL療法

       圖片數(shù)據(jù)來源：藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊制圖

       國內(nèi)市場方面，一些布局TIL療法的國產(chǎn)企業(yè)，在一級市場受到了資本的青睞，包括沙礫生物、原啟生物等都獲得了超億元融資。

       例如，沙礫生物官網(wǎng)顯示，共有6款TIL療法在研發(fā)當(dāng)中，其中5款針對實體瘤，涉及宮頸癌、肺癌和卵巢癌等各個癌種；原啟生物也布局了多款針對實體瘤的細(xì)胞療法管線。

       不僅僅是研發(fā)端，由于個性化治療的獨(dú)特性，制備工藝優(yōu)化、縮短制備時間和改造優(yōu)化策略等，也是當(dāng)下TIL療法需要解決的關(guān)鍵問題。

       值得一提的是，醫(yī)藥外包龍頭藥明康德與Iovance已就TIL創(chuàng)新療法AMTAGVI™（Lifileucel）達(dá)成了近10年合作。

       2月20日，藥明康德旗下專注于細(xì)胞和基因療法的CTDMO藥明生基宣布，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)其費(fèi)城基地進(jìn)行AMTAGVI的分析測試和生產(chǎn)。

       此次獲批，標(biāo)志著藥明生基費(fèi)城基地成為美國首 個獲得FDA批準(zhǔn)用于支持實體瘤個體化T細(xì)胞療法商業(yè)化生產(chǎn)和放行的外部生產(chǎn)基地和第三方合同測試、開發(fā)和生產(chǎn)組織（CTDMO）。

       03

       攻克實體瘤進(jìn)行時

       除TIL療法外，TCR-T和CAR-T療法等其他細(xì)胞療法，也一直在嘗試攻克實體瘤。

       就目前進(jìn)度而言，下一個突破實體瘤治療困境的細(xì)胞療法細(xì)分賽道，大概率將會花落TCR-T療法。

       2024年1月31日，Adaptimmune宣布TCR-T療法Afami-cel的上市申請獲FDA受理并授予優(yōu)先審評資格，如無例外將于今年8月14日前獲FDA批準(zhǔn)上市，成為首 款用于治療實體瘤的TCR-T療法，用于治療滑膜肉瘤。

       資料顯示，滑膜肉瘤是一種軟組織腫瘤，最常發(fā)生于四肢關(guān)節(jié)旁，也可發(fā)生于前臂、大腿、腰背部的肌膜和筋膜上。如果Afami-cel能順利獲批，將成為10多年來治療滑膜肉瘤的首 個有效療法。

       在實體瘤治療方面，TCR-T療法也展現(xiàn)出了明顯的優(yōu)勢。

       不同于無法有效浸潤腫瘤組織的CAR-T療法，TCR-T識別抗原主要依賴MHC遞呈，使其可靶向抗原范圍更廣，不受細(xì)胞表面抗原的限制，同時也能更好的浸潤實體瘤。由此，全球不少藥企搶灘入局TCR-T療法。

       目前全球在研的TCR-T療法，布局靶點(diǎn)主要為在實體瘤中廣泛表達(dá)的癌-睪抗原（CTA）家族，如MAGEA4、NY-ESO-1等，例如Afami-cel正是靶向MAGEA4抗原；針對適應(yīng)癥，包括肝癌、胰腺癌、卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌等。

       盡管屢戰(zhàn)屢敗，CAR-T細(xì)胞療法仍未放棄突破實體瘤桎梏。

       如今，CAR-T療法已不再扎堆于CD19、BCMA兩個血液瘤熱門靶點(diǎn)，而是在實體瘤適應(yīng)癥上布局豐富靶點(diǎn)，包括胃癌明星靶點(diǎn)Claudin18.2、肝癌免疫治療明星靶點(diǎn)GPC3、腸癌潛在靶點(diǎn)GCC和小細(xì)胞肺癌熱門靶點(diǎn)DLL-3等。

       例如，科濟(jì)藥業(yè)CT041、傳奇生物L(fēng)B1904，均是靶向Claudin18.2。其中，CT041在胃癌或胰腺癌治療上展現(xiàn)出了亮眼的效果。

       根據(jù)科濟(jì)藥業(yè)在2024 ASCO GI公布CT041治療CLDN18.2陽性晚期胃/胃食管交界處癌（G/GEJC）或胰腺癌（PC）患者的Ib/II期研究（NCT04404595）結(jié)果：在GC/GEJ組中，ORR為42.9%（3/7），DoR中位數(shù)為6.9個月，CBR為57.1%；在PC組中，ORR為16.7%（2/12），DoR中位數(shù)為3.4個月，CBR為33.3%。

       除此以外，靶向GPC3的在研CAR-T療法，包括藥明巨諾ECT204、科濟(jì)藥業(yè)CT017等；靶向GCC的在研CAR-T療法，包括藝妙神州IM96、斯丹賽GCC19CART等；靶向DLL-3的在研CAR-T療法，包括安進(jìn)AMG 119、諾華向傳奇生物引進(jìn)的LB2102等，期待后期讀出更多亮眼數(shù)據(jù)。

       看好細(xì)胞療法在實體瘤領(lǐng)域市場前景的，不乏安進(jìn)、諾華等跨國制藥巨頭。

       例如，2023年11月，傳奇生物將LB2102的全球權(quán)益授權(quán)給諾華，后者將支付1億美元首付款，以及總計達(dá)10.1億美元的臨床、監(jiān)管和商業(yè)化里程碑以及凈銷售額高個位數(shù)至低十位數(shù)的銷售分成。

       04

       結(jié)語

       經(jīng)過數(shù)十年的等待，細(xì)胞療法終于打破了實體瘤治療的難題。Lifileucel的獲批，標(biāo)志著細(xì)胞療法正式踏入了實體瘤治療的新紀(jì)元。

       然而，這只是漫漫征途的起點(diǎn)，細(xì)胞療法在攻克實體瘤的道路上仍有許多挑戰(zhàn)等待克服。