近年來(lái)，多種新型降脂藥物不斷涌現(xiàn)，如PCSK9靶點(diǎn)藥物、單抗類(lèi)藥物以及siRNA藥物，相比于經(jīng)典的他汀類(lèi)藥物，這些藥物提升了患者用藥的順應(yīng)性，如siRNA降脂藥物Inclisran可實(shí)現(xiàn)每半年注射一次便可持續(xù)起效。

       然而，近期一款超長(zhǎng)效「降脂王 者」浮出水面，將長(zhǎng)效降脂藥物推至新高度：

       由Verve Therapeutics研發(fā)的基因編輯藥物VERVE-101可能實(shí)現(xiàn)一次給藥、終生降脂，并通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床1期試驗(yàn)初步得到證實(shí)。

       01

       降脂一勞永逸？

       對(duì)于基因編輯技術(shù)大家可能都不陌生，2023年全球首 款基于CRISPR/Cas9基因編輯藥物Casgevy已經(jīng)正式獲批上市。而VERVE-101所用到的基因編輯技術(shù)不同于CRISPR/Cas9，可以稱(chēng)之為CRISPR/Cas9技術(shù)的升級(jí)版。

       VERVE-101采用了單堿基編輯技術(shù)（BEs），即可以將特定的堿基進(jìn)行替換，如將胞嘧啶（C）替換為胸腺嘧啶（T），VERVE-101正是通過(guò)這種技術(shù)，成功使PCSK9基因失活，進(jìn)而降低血液中PCSK9蛋白水平以及LDL-C水平。

       VERVE-101首先在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物動(dòng)物上進(jìn)行了有效性及耐受性驗(yàn)證，試驗(yàn)結(jié)果顯示，VERVE-101可降低動(dòng)物血液中83%的PCSK9蛋白以及69%的LDL-C，藥物可持續(xù)起效476天。該結(jié)果將成為VERVE-101可長(zhǎng)效降脂或永 久降脂的關(guān)鍵性證據(jù)。

       此外，臨床1期數(shù)據(jù)顯示，患者使用VERVE-101 28天后，0.45 mg/kg以及0.6 mg/kg試驗(yàn)組患者的3名受試者血液中PCSK蛋白水平分別下降47%、59%以及84%，詳見(jiàn)下圖1。

       圖1 PCSK蛋白下降水平

       圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)1

       對(duì)于LDL-C水平，患者使用VERVE-101 28天后，0.45 mg/kg試驗(yàn)組2名受試者血液中LDL-C分別下降39%和48%，0.6 mg/kg試驗(yàn)組受試者下降55%，詳見(jiàn)下圖2。

       圖2 LDL-C下降水平

       圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)1

       最為重要的是，在0.6 mg/kg試驗(yàn)組，LDL-C下降水平在180天時(shí)仍保持穩(wěn)定，下降水平為55%，詳見(jiàn)下圖3。

       圖3 LDL-C下降水平可維持180天

       圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)1

       該藥物具體能夠起效多久，目前仍在跟進(jìn)中，但是通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，長(zhǎng)效/永 久降脂似乎成為可能。如果VERVE-10最終被證明是安全有效的，并且可以持續(xù)多年甚至永 久降脂，那么該藥物將有劃時(shí)代的意義。

       02

       CRISPR，

       當(dāng)之無(wú)愧的基因編輯王 者

       基因編輯是一種直接對(duì)遺傳物質(zhì)中的特定序列進(jìn)行定點(diǎn)敲除、插入或突變的技術(shù)。隨著對(duì)基因編輯技術(shù)的不斷發(fā)展，CRISPR技術(shù)的出現(xiàn)使基因編輯技術(shù)發(fā)生了質(zhì)的飛躍。

       基因編輯技術(shù)有鋅指核酸酶技術(shù)(ZFNs)、類(lèi)轉(zhuǎn)錄激活因子效應(yīng)核酸酶技術(shù)(TALENs)以及規(guī)律成簇間隔的的短回文重復(fù)序列技術(shù)（CRISPR）。目前臨床應(yīng)用最火的當(dāng)屬CRISPR基因編輯技術(shù)，而CRISPR基因編輯主要分為3種技術(shù)，即CRISPR/Cas9、CRISPR/Base editers（BEs）以及CRISPR/Prime editers（PEs）。

       1、CRISPR/Cas9：造就全球首 款基因編輯藥物

       CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)是首 個(gè)被改造后用于人體細(xì)胞基因修飾。基于此技術(shù)，2023年11月16日，全球首 款CRISPR/Cas9基因編輯藥物Casgevy在英國(guó)批準(zhǔn)上市，用于治療12歲及以上輸血依賴(lài)性地中海貧血或伴有復(fù)發(fā)性血管閉塞危象的鐮狀細(xì)胞病患者。

       臨床數(shù)據(jù)顯示，Casgevy對(duì)于12個(gè)月內(nèi)減輕患者疼痛感的有效性可達(dá)97%，對(duì)于減輕患者輸血需求的有效性可達(dá)到93%

       除獲批的Casgevy，還有多款基于CRISPR/Cas9技術(shù)的藥物處于臨床階段，如CTX110，CTX112，CTX130以及CTX13等。

       2、CRISPR/Base Editers（BEs）：基因編輯的未來(lái)之星

       單堿基編輯技術(shù)（BEs）被譽(yù)為基因編輯未來(lái)之星，因?yàn)樵摷夹g(shù)可精確、高效地將DNA或者RNA中的一個(gè)堿基替換為另一個(gè)堿基。單堿基編輯技術(shù)由于具有不產(chǎn)生雙鏈斷裂、無(wú)需供體、高效、精準(zhǔn)、以及安全等特點(diǎn)，逐漸成為基因編輯領(lǐng)域的新寵。但是該技術(shù)無(wú)法做到堿基的隨意替換，目前只能將胞嘧啶（C）替換為胸腺嘧啶（T）、將腺嘌呤（A）替換為鳥(niǎo)嘌呤（G）以及將C替換為G等幾種。

       而有望終生降脂的基因編輯藥物VERVE-101就是基于此技術(shù)，此外，VERVE-102、VERVE-201、BEAM-101、BEAM-201等藥物也是基于此技術(shù)，目前也已經(jīng)處于臨床研究階段。

       3、CRISPR/Prime editers（PEs）：可實(shí)現(xiàn)任意堿基的替換

       PEs是繼BEs之后研發(fā)的又一款精準(zhǔn)基因編輯技術(shù)，BEs只能完成部分堿基的替換，而PEs可以完成全部12種堿基的替換，除此以外，PEs還能完成任意堿基的插入、缺失。

       從機(jī)理來(lái)看，PEs更像是BEs的升級(jí)版，但是，PEs目前存在編輯效率較低的問(wèn)題，這一問(wèn)題也制約著PEs技術(shù)的發(fā)展。

       目前，雖然PEs領(lǐng)域還沒(méi)有產(chǎn)品進(jìn)入臨床，但是多項(xiàng)研究已經(jīng)進(jìn)入至動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，相信距離臨床研究已經(jīng)不遠(yuǎn)了。

       03

       驚現(xiàn)口服藥物，

       全球在研CRISPR基因編輯藥物盤(pán)點(diǎn)

       除已獲批上市的Casgevy外，目前全球還有多款CRISPR基因編輯藥物處于臨床階段或臨床前階段，適應(yīng)癥包括心血管疾病等慢性病以及傳統(tǒng)的β-地中海貧血以及視網(wǎng)膜色素變性等遺傳性疾病。

       從劑型來(lái)看，目前在研的CRISPR基因編輯藥物絕大多數(shù)為注射劑型，但是有一款較為特殊，為口服劑型，那就是由SNIPR Biome Aps所研發(fā)的SNIPR001。

       表1 全球在研基因編輯藥物（部分）

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

       SNIPR001為全球首 款基于CRISPR技術(shù)的口服類(lèi)藥物，該藥物可以選擇性靶向并清除胃腸道中的大腸桿菌，并且不影響胃腸道中的其他微生物菌群，進(jìn)而減少患者胃腸道中的大腸桿菌進(jìn)入血液而造成血液感染。

       目前該藥物已被FDA授予快速通道認(rèn)定，若最終能成功獲批上市，也將成為CRISPR技術(shù)領(lǐng)域的重大突破。

       04

       結(jié)語(yǔ)

       VERVE-101的出現(xiàn)，讓“一次給藥，終生降脂”成為可能，但是還需臨床上長(zhǎng)時(shí)間跟進(jìn)，以驗(yàn)證該藥物具體起效時(shí)間。若能超長(zhǎng)效降脂，對(duì)于高血脂患者來(lái)說(shuō)將是天大的福音。

       此外，基因療法近年來(lái)逐漸興起，基因編輯技術(shù)作為斬獲諾獎(jiǎng)的新興技術(shù)，以該技術(shù)為核心的Casgevy成功獲批上市，還有多款藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床階段，并且涉及的領(lǐng)域逐漸多樣化，相信未來(lái)將有更多領(lǐng)域的基因療法獲批，造福萬(wàn)千患者。