GLP-1藥物是目前醫(yī)藥領(lǐng)域最熱門的開發(fā)項(xiàng)目，除諾和諾德的Wegovy, Ozempic和禮來(lái)的Zepbound, Mounjaro之外；還有一系列GLP-1受體激動(dòng)劑或者GLP-1受體共激動(dòng)劑噴薄欲出，包括輝瑞的Danuglipron（小分子）， 阿斯利康的ECC5004（小分子）， 禮來(lái)的retatrutide（多肽）， 西蘭制藥和勃林格殷格翰的survodutide（多肽），以及Amgen的MariTide（maridebart cafraglutide，抗體多肽偶聯(lián)物）等在內(nèi)。

       值得注意的是，GLP-1受體激動(dòng)劑作為減肥領(lǐng)域的“龍頭”產(chǎn)品，市場(chǎng)增速飛漲。據(jù)相關(guān)分析師預(yù)測(cè)2030年減肥藥市場(chǎng)將達(dá)800億至1000億美元。

       然而，GLP-1受體激動(dòng)劑類減肥藥物在不良反應(yīng)、停藥后體重反彈等方面仍存在諸多待改進(jìn)之處。為了應(yīng)對(duì)這些問(wèn)題，新一代減肥藥物亟需引入新的藥物作用機(jī)制（MOA，Mechanism of Action），以彌補(bǔ)GLP-1藥物在減重適應(yīng)癥方面的不足。

       在日益繁榮的減肥藥物市場(chǎng)中，新產(chǎn)品需憑借顯著優(yōu)勢(shì)脫穎而出，以實(shí)現(xiàn)有效競(jìng)爭(zhēng)。制藥企業(yè)已意識(shí)到，在GLP-1受體激動(dòng)劑藥物研發(fā)中過(guò)度依賴“me too”策略可能導(dǎo)致發(fā)展困境。因此，對(duì)于有志于布局減肥藥市場(chǎng)的制藥公司而言，研發(fā)具有新型靶點(diǎn)和作用機(jī)制的藥物至關(guān)重要，而在Wegovy和Zepbound等卓越產(chǎn)品的背景下，“me better”策略或?yàn)楦鼮槊髦堑倪x擇。

       10余款新型GLP-1激動(dòng)劑

       2024將公布最新臨床研究數(shù)據(jù)

       在2024年的減肥藥研發(fā)領(lǐng)域，除上述介紹的幾款GLP-1受體激動(dòng)劑外，一些具有創(chuàng)新作用機(jī)制的非GLP-1受體激動(dòng)劑（包括多受體共激動(dòng)劑）亦備受矚目。這些藥物的臨床數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將于2024年揭曉，表1總結(jié)了這些非單純GLP-1藥物的作用機(jī)制及臨床數(shù)據(jù)。

       表1. 2024年有臨床數(shù)據(jù)的減肥藥

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)、企業(yè)公告等公開資料

       APH-012 （遠(yuǎn)端空腸釋放葡萄糖珠，口服遞送）正在進(jìn)行一項(xiàng) 2 期概念驗(yàn)證研究，對(duì) 174 名肥胖癥患者進(jìn)行評(píng)估，并針對(duì)肥胖癥和糖尿病前期進(jìn)行研究，預(yù)計(jì)將于今年3月公布臨床結(jié)果。

       APHD-012 的作用機(jī)制是模仿旁路手術(shù)（bypass surgery）的代謝益處，同時(shí)避免負(fù)面副作用，并包含遠(yuǎn)端空腸釋放葡萄糖珠。

       Shionogi 的口服單?；视王；D(zhuǎn)移酶 2 (MGAT2) 抑制劑S-309309是另一項(xiàng)新型非 GLP-1受體激動(dòng)劑肥胖癥候選藥。MGAT2 在小腸中高表達(dá)，促進(jìn)單?；视秃王；o酶 A 轉(zhuǎn)化為二酰基甘油，顯著影響器官內(nèi)的脂質(zhì)代謝（圖2）。據(jù)公開資料顯示，S-309309對(duì) 365 名肥胖參與者進(jìn)行的 II 期試驗(yàn)預(yù)計(jì)將于 6 月得出結(jié)果。

       圖2. S-309309減肥作用機(jī)制。

       圖片來(lái)源：Shionogi

       Bimagrumab是一種全人源單克隆抗體，能夠結(jié)合激活素Ⅱ型受體（ActRII），通過(guò)這種機(jī)制阻止ActRII的自然配體對(duì)骨骼肌生長(zhǎng)所產(chǎn)生的下調(diào)作用。ActRII拮抗劑還促進(jìn)了骨骼肌以外的作用，包括對(duì)褐色脂肪組織（BAT）分化和活動(dòng)的影響。不僅顯著減少了總體脂肪量，還增加了瘦體重，并改善了胰島素敏感性。

       Bimagrumab可能代表治療肥胖及相關(guān)代謝紊亂患者的新方法。在一項(xiàng) Ⅱa 期研究中，根據(jù) 2023 年 1 月 12 日發(fā)布的 48 周數(shù)據(jù)，bimagrumab 使肥胖和 2 型糖尿病患者的瘦體重增加了 4.5%，同時(shí)脂肪量減少了 21.9%。

       Versanis Bio 的 bimagrumab的 Ⅱb 期試驗(yàn) (NCT05616013) 預(yù)計(jì)將于今年6月份公布。而值得提及的是，Versanis 在2023年8月被禮來(lái)以19.25億美元收購(gòu)。Bimagrumab 的給藥頻率可能低至每年僅五次，可以顯著減輕了患者的治療負(fù)擔(dān)。

       諾和諾德的CagriSema是胰淀素類似物cagrilintide 和semaglutide的聯(lián)合療法。諾和諾德正在 III 期 REDEFINE 1 試驗(yàn) (NCT05567796) 中研究其減肥效果，預(yù)計(jì) 12 月得出結(jié)果。CagriSema肩負(fù)著諾和諾德減肥藥推陳出新的重大使命。

       雙/三受體激動(dòng)劑

       新型減肥藥趨勢(shì)

       雙受體共激動(dòng)劑也是減肥藥發(fā)展的趨勢(shì)之一，通過(guò)同時(shí)靶向兩個(gè)甚至三個(gè)受體，來(lái)實(shí)現(xiàn)減肥和其他代謝調(diào)控的精準(zhǔn)平衡。禮來(lái)的tirzepatide就是GLP-1/GIP雙受體共激動(dòng)劑，在有效性和安全性上都有非常好的表現(xiàn)。

       CT-388 和 CT-868是羅氏于 2023 年 12 月以 27 億美元收購(gòu) Carmot Therapeutics 所得的正在在開發(fā)的兩種 GIP/GLP-1受體共激動(dòng)劑。兩種雙受體共激動(dòng)劑療法都是皮下注射，但CT-388是每天注射一次，而CT-868是每周注射一次，目前CT-868正在針對(duì)1型糖尿病肥胖患者進(jìn)行評(píng)估。

       雙激動(dòng)劑可以通過(guò)作用于兩個(gè)靶標(biāo)來(lái)提高治療肥胖癥的功效，從而促進(jìn)胰島素分泌和脂質(zhì)代謝；此外，其可減少胃排空，從而減少食物攝入并導(dǎo)致體重減輕。

       有分析師預(yù)計(jì)，到 2026 年GIP受體激動(dòng)劑的銷售額將超越GLP-1受體激動(dòng)劑。

       其他正在開發(fā)中靶向受體的藥物候選物包括安進(jìn)公司的 AMG-133（maridebart cafraglutide，MariTide），該藥物正處于肥胖癥的Ⅱ 期研究中。其第一階段結(jié)果顯示，最高劑量 12 周后體重減輕達(dá) 14.5%。

       AMG-133的獨(dú)特性體現(xiàn)在其結(jié)構(gòu)，即兩個(gè)GLP-1受體激動(dòng)劑多肽分子連接至一個(gè)抗GIP抗體。這與大多數(shù)其他藥物，例如禮來(lái)的雙重激動(dòng)劑Mounjaro不同，AMG-133既是GLP-1受體激動(dòng)劑也是GIP受體拮抗劑，其作用機(jī)制別具一格。人們擔(dān)憂，抑制GIP受體可能對(duì)糖尿病患者血糖水平產(chǎn)生影響，這也是即將進(jìn)行的2期臨床試驗(yàn)研究之一。值得注意的是，AMG-133表現(xiàn)出停藥后反彈不明顯的特點(diǎn)，因此受到了業(yè)內(nèi)廣泛重視。此外，其抗體多肽偶聯(lián)物模式頗具創(chuàng)新性，有望成為“規(guī)則改變者”。

       分析師表明，未來(lái)的減肥藥發(fā)展將更多地尋求雙受體激動(dòng)劑和三受體激動(dòng)劑，“這將成為公司在肥胖領(lǐng)域開發(fā)療法的必由之路”。

       dapiglutide是Zealand Pharma 正在開發(fā)的一種雙重激動(dòng)劑 ，其靶向 GLP-1和 GLP-2受體，其 Ⅱ 期試驗(yàn)預(yù)計(jì)將于今年 6 月下旬公布。

       而禮來(lái)的retaglutide同時(shí)靶向三個(gè)受體，即GLP-1受體、GIP受體和Glucagon受體，因此被稱作“3G減肥藥”。它已經(jīng)表現(xiàn)出了非常強(qiáng)勁的減肥數(shù)據(jù)。Ⅱ其數(shù)據(jù)最高劑量48 周平均體重高達(dá) 24.2%，可以說(shuō)retaglutide寄托了更大的期望，預(yù)計(jì)將在2027年上市。

       小結(jié)

       在抑制食欲的基礎(chǔ)上，人們還在持續(xù)研究各類減肥策略。未來(lái)，肥胖治療的核心將轉(zhuǎn)向提升能量消耗。實(shí)現(xiàn)此目標(biāo)的一種途徑是嘗試增加“棕色脂肪”的含量，這種脂肪可有助于消耗多余的能量。此開發(fā)思路的挑戰(zhàn)在于，如何僅通過(guò)激活相關(guān)的β3－腎上腺素能受體，而非引發(fā)血壓升高的其他β受體來(lái)刺激棕色脂肪的生成。