2024年1月9日，跨國(guó)藥企衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司宣布，針對(duì)阿爾茨海默?。ˋlzheimer's Disease，AD）的突破性靶向藥物樂(lè)意保®（侖卡奈單抗/ Lecanemab）獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，正式進(jìn)入中國(guó)，用于治療由阿爾茨海默引起的輕度認(rèn)知障礙和輕度癡呆。

       侖卡奈單抗是目前第一種也是唯一完全獲批的通過(guò)清除β-淀粉樣蛋白（β-amyloid Protein，Aβ）作用機(jī)制延緩AD進(jìn)展、降低認(rèn)知功能衰退速度的藥物，曾被美國(guó)《科學(xué)》雜志列為2023年度十大科學(xué)突破之一。2023年7月在美國(guó)獲得完全批準(zhǔn)，2023年9月在日本獲得批準(zhǔn)，中國(guó)是第三個(gè)批準(zhǔn)侖卡奈單抗上市的國(guó)家。據(jù)衛(wèi)材（中國(guó)）方面透露，該藥預(yù)計(jì)2024年7月中旬就會(huì)在國(guó)內(nèi)上市。

       此消息一出在醫(yī)藥界引發(fā)較大關(guān)注，一方面是由于阿爾茨海默發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且臨床試驗(yàn)審核程序非常嚴(yán)苛，其新藥研發(fā)有著業(yè)界公認(rèn)99.6%的最高失敗率[1]，被稱為藥物研發(fā)的“死亡谷”，羅氏、默沙東、阿斯利康等知名藥企都曾折戟或落敗。另一方面，之前全球批準(zhǔn)用于治療AD的藥物只有兩類，分別是乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物（多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏等）和NMDA受體拮抗劑類藥物（美金剛），尚無(wú)侖卡奈單抗這種β-淀粉樣蛋白抗體類藥物。針對(duì)全球首 款獲批進(jìn)入中國(guó)的阿爾茨海默病靶向藥，本文就侖卡奈單抗的起源、作用機(jī)制、臨床效果等方面進(jìn)行簡(jiǎn)要分析和介紹，以期帶領(lǐng)讀者更加全面地了解這款藥物。

       01

       侖卡奈單抗的誕生

       侖卡奈單抗（Lecanemab）背后的男人是一位瑞典醫(yī)學(xué)教授Lars Lannfelt，可以說(shuō)如果沒(méi)有他，就沒(méi)有后續(xù)的故事。

       20世紀(jì)90年代，基于對(duì)Aβ-Arctic突變（APPE693G，導(dǎo)致Aβ寡聚體/初原纖維的產(chǎn)生增多和原纖維的加速形成，引起早發(fā)性AD）的重大發(fā)現(xiàn)，Lars Lannfelt教授在癡呆癥研究領(lǐng)域聲名鵲起。彼時(shí)科學(xué)家認(rèn)為淀粉樣斑塊是罹患阿爾茨海默的主要原因，而Lars Lannfelt教授則認(rèn)為大腦中寡聚體和原纖維組成的可溶性Aβ聚集體是AD真正的病因，并以此作為切入點(diǎn)探索關(guān)于AD的治療手段。2005年左右，Lars Lannfelt教授參與創(chuàng)辦的BioArctic公司研究開(kāi)發(fā)得到了靶向Aβ原纖維的抗體mAb158（BAN2401/Lecanemab的小鼠前體類抗體），而這也是侖卡奈單抗的前身。

       圖1.侖卡奈單抗作用于大腦Aβ蛋白，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

       同一年，BioArctic和衛(wèi)材就阿爾茨海默病的疾病修飾治療進(jìn)行了研究合作，重點(diǎn)開(kāi)發(fā)Lecanemab。2007年，衛(wèi)材和BioArctic簽訂協(xié)議，獲得了Lecanemab用于治療阿爾茨海默病的全球研發(fā)、生產(chǎn)和上市權(quán)利。自此，歷經(jīng)20年的研發(fā)，2023年7月侖卡奈單抗終于獲得FDA的完全批準(zhǔn)用于治療早期阿爾茨海默病。

       02

       作用機(jī)制

       阿爾茨海默是一種起病隱匿、進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降、日常生活能力受損及精神行為癥狀。AD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，雖然有多種假說(shuō)但尚無(wú)具體定論，主要包括淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)、膽堿能損傷假說(shuō)和Tau蛋白異常磷酸化等[2]。

       淀粉樣斑塊作為阿爾茨海默的典型病理特征之一，其主要成分是Aβ。淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)認(rèn)為，正常人體內(nèi)淀粉樣前體蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）合成后，可通過(guò)非淀粉質(zhì)源途徑和淀粉質(zhì)源途徑水解，其中淀粉質(zhì)源途徑中主要依靠β和γ分泌酶切割加工。但是隨著年齡增長(zhǎng)或者β和γ分泌酶的功能異常，會(huì)導(dǎo)致Aβ40和Aβ42單體產(chǎn)生，單體進(jìn)一步寡聚、聚集形成斑塊，阻塞了離子通道，增加線粒體氧化應(yīng)激，從而破壞了健康的神經(jīng)元，最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能喪失（圖2）。

       圖2. Aβ蛋白對(duì)神經(jīng)元的影響

       侖卡奈單抗作為一種重組人源化免疫球蛋白IgG1單克隆抗體，對(duì)可溶性Aβ蛋白聚集體具有高度的親和力，正是通過(guò)與Aβ蛋白N末端的靶向結(jié)合，促進(jìn)清除異常積累的Aβ蛋白，進(jìn)而減少淀粉樣斑塊的形成，緩解阿爾茨海默疾病進(jìn)展。需要強(qiáng)調(diào)的是，侖卡奈單抗只能減緩認(rèn)知衰退等疾病進(jìn)程，并不能逆轉(zhuǎn)它，也就是無(wú)法治愈阿爾茲海默病。

       03

       臨床研究結(jié)果

       臨床上針對(duì)阿爾茨海默疾病進(jìn)展的判斷，可以通過(guò)正電子發(fā)射斷層掃描（Positron Emission Tomography，PET）檢測(cè)患者腦部Aβ斑塊的變化情況，配合阿茲海默病綜合評(píng)分（Alzheimer's Disease Composite Score，ADCOMS）、阿茲海默病評(píng)估量表-認(rèn)知自量表（Alzheimer's Disease Assessment Scale，ADAS-Cog）以及臨床失智癥評(píng)分總和（Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes，CDR-SB）等量表評(píng)分手段。

       侖卡奈單抗的臨床IIb期研究中，856名早期AD患者被隨機(jī)分為5個(gè)劑量組，分別為每2周2.5mg/kg、每個(gè)月5mg/kg、每2周5mg/kg、每個(gè)月10mg/kg，以及每2周10mg/kg。起先在12個(gè)月的節(jié)點(diǎn)上，侖卡奈單抗未能達(dá)到其主要臨床終點(diǎn)，接近宣判“死刑”。但是在18個(gè)月的節(jié)點(diǎn)上，阿爾茨海默疾病進(jìn)展出現(xiàn)顯著緩解。臨床結(jié)果表明，侖卡奈單抗在Aβ斑塊的減少上，展現(xiàn)了劑量相關(guān)性。在最高劑量組（每2周10mg/kg）中，通過(guò)PET檢測(cè)，患者的淀粉樣蛋白平均下降近70個(gè)單位，達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性（P<0.0001）。

       此外，在18個(gè)月時(shí)，81%的患者其狀態(tài)從淀粉樣蛋白陽(yáng)性轉(zhuǎn)為了陰性（P<0.0001）。同時(shí)相較于安慰劑對(duì)照組，患者的臨床衰退（依據(jù)ADCOMS評(píng)分）減少了30%（p=0.034）[3]。

       2022年進(jìn)行的多中心、雙盲III期臨床試驗(yàn)中，1795例年齡在50至90歲的早期AD患者被分為侖卡奈單抗治療組（898例）和對(duì)照組（897例），接受為期18個(gè)月10 mg/kg、2周1次的靜脈給藥治療[3]。臨床結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，侖卡奈單抗使早期AD患者的認(rèn)知功能障礙進(jìn)展速度減緩27%：

       兩組CDR-SB評(píng)分分別為1.21和1.66（差異0.45，95%CI -0.67 ~-0.23，P＜0.001）（圖3）；

       兩組ADCOMS評(píng)分分別為0.164和0.214（差異-0.050，95%CI -0.074 ~-0.027，P＜0.001）。

       Aβ斑塊方面，治療組和對(duì)照組的基線水平分別為77.92 centloids和75.03 centloids，治療18個(gè)月后，兩組的淀粉樣蛋白水平分別為-55.48 centloids和3.64 centloids（差異-59.12 centloids，95%CI -62.64~-55.60，P＜0.001），結(jié)果同樣具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不管是減緩認(rèn)知功能障礙還是清除Aβ蛋白，侖卡奈單抗展現(xiàn)出了明顯的治療優(yōu)勢(shì)。此外，在對(duì)受試者腦脊液亞組和血漿分析中，侖卡奈單抗治療組的Aβ蛋白、Tau蛋白、神經(jīng)變性和神經(jīng)炎癥的標(biāo)志物與對(duì)照組相比都有更大程度下降。

       圖3. 治療組和對(duì)照組CDR-SB隨治療時(shí)間的變化[4]

       需要注意的風(fēng)險(xiǎn)是，腦腫脹和腦出血是侖卡奈單抗常見(jiàn)的副作用。關(guān)于腦腫脹，臨床研究中表明，治療組患者出現(xiàn)腦腫脹的比例為12.6%，而對(duì)照組的比例則為1.7%，接受侖卡奈單抗治療的AD患者有更高的腦腫脹發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。主要癥狀表現(xiàn)為頭痛、視力障礙和意識(shí)混亂。在治療過(guò)程中，大多數(shù)患者為輕度至中度腦腫脹，多發(fā)生在治療的前3個(gè)月，通常在4個(gè)月內(nèi)能夠得到明顯緩解，少數(shù)患者腦腫脹癥狀較為明顯。針對(duì)腦出血，研究表明，接受侖卡奈單抗治療過(guò)程中有17.3%的患者出現(xiàn)腦出血，而安慰劑組則為9%，最常見(jiàn)癥狀是頭暈。

       定價(jià)方面，侖卡奈單抗說(shuō)明書(shū)的推薦劑量為10mg/kg，每?jī)芍苁褂靡淮?。如果按此?jì)算，一位60kg的患者年均治療費(fèi)用約為18萬(wàn)元，比此前海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)（2023年10月，侖卡奈單抗通過(guò)海南省藥品監(jiān)督管理局審核落地海南博鰲先行先試區(qū)）的定價(jià)減少約8萬(wàn)元。最新的定價(jià)大致與美國(guó)市場(chǎng)定價(jià)相同。具體花費(fèi)會(huì)根據(jù)患者體重的差異而浮動(dòng)。

       04

       國(guó)內(nèi)多家藥企布局

       據(jù)國(guó)際阿爾茲海默病協(xié)會(huì)網(wǎng)站顯示，目前全球已有超過(guò)5520萬(wàn)的阿爾茨海默病患者，平均每3秒鐘全球就新增1人罹患阿爾茨海默病。由于人口基數(shù)大，中國(guó)的阿爾茨海默病患者在全球占比較多，據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委統(tǒng)計(jì)，2022年我國(guó)60歲及以上人口中約有1000萬(wàn)名阿爾茨海默病患者。

       鑒于龐大的市場(chǎng)需求，即使是一塊難啃的硬骨頭依然不乏眾多挑戰(zhàn)者，據(jù)銀河證券2023年11月研報(bào)顯示，國(guó)內(nèi)已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的阿爾茨海默病新藥共有34款，包括先聲藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥、海正藥業(yè)、通化金馬等。

       恒瑞醫(yī)藥

       其中，最受關(guān)注的是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的人源化抗Aβ抗體SHR-1707，該藥有望成為國(guó)內(nèi)首 款自研抗Aβ單抗，目前該研究已經(jīng)完成了首例患者入組及給藥，2023年11月恒瑞醫(yī)藥在公開(kāi)平臺(tái)上表示，SHR-1707的研究結(jié)果整體表現(xiàn)符合預(yù)期。

       先聲藥業(yè)

       2021年，先聲藥業(yè)與Vivoryon達(dá)成超5億美元的合作，引進(jìn)了針對(duì)具有神經(jīng)毒性的淀粉樣蛋白N3pE（pGlu-Abeta）阿爾茨海默治療藥物的權(quán)益，成為國(guó)內(nèi)最早引入AD創(chuàng)新藥管線的企業(yè)。

       通化金馬

       通化金馬布局的是一款新的乙酰膽堿酯酶抑制劑“琥珀八氫氨吖啶片”，該藥用于治療輕中度AD。2023年9月20日，公司宣布“琥珀八氫氨吖啶片”III期臨床試驗(yàn)成功，達(dá)到主要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)。

       小結(jié)

       雖然，阿爾茨海默的致病機(jī)理尚未明晰，但其臨床治療還有很大的空間，一是關(guān)注另一個(gè)病理性蛋白Tau蛋白；二是針對(duì)加重AD病理變化的神經(jīng)炎癥、血管損傷等，進(jìn)行藥物研發(fā)；三是借鑒腫瘤免疫“雞尾酒”療法，未來(lái)AD治療可以更趨于多元化，多措并舉地針對(duì)不同的靶點(diǎn)聯(lián)合用藥。

       侖卡奈單抗的順利出線無(wú)疑是該領(lǐng)域的一大突破，不管是對(duì)醫(yī)藥研發(fā)公司還是AD患者來(lái)說(shuō)都是新的曙光，相信在不遠(yuǎn)的未來(lái)，肯定有一款藥物或療法能夠真正治愈阿爾茨海默。