近幾日以來，新藥市場熱點總是不斷更迭。
先是首 款PDC藥物Pepaxto遭遇FDA撤市，引發(fā)業(yè)界對PDC在CMC領域特點和優(yōu)勢的重新審視，同時新藥適應癥上市后的自證難題再次顯現(xiàn)。
緊接著，百濟神州傳來捷報，其藥物“澤布替尼”在2023年創(chuàng)下13億美元的營收，躋身“重磅炸 彈”藥物行列，成為國內(nèi)首 個“十億美元分子”。
如今，GLP-1市場端與用戶端兩極分化的內(nèi)容又成為了新的熱點，一方面在用戶端上，司美格魯肽被濫用的話題成功沖上了熱搜；而市場端方面，glp-1新秀Viking宣布VK2735的II期臨床研究達到主要終點，減重效果遠超同作用機制的藥物“替爾泊肽”，當日股價上漲123%。
圖片來源：百度熱搜、百度股市通
臨床減重需求明確，但風險卻難以把控
不可否認，臨床上對于減重的需求很清晰，要不然也不會存在司美格魯肽濫用的話題存在，但同時，一款在中國并未獲批減重的藥物，卻頻繁因為減重而上熱搜，卻同樣值得人深思。
就司美格魯肽目前的獲取途徑而言，因為國家審批流程復雜，目前并未有任何一款獲批減重的GLP-1在國內(nèi)上市，但由于國內(nèi)肥胖問題高發(fā)，而司美格魯肽又確實存在較好的功效和安全性，省份的醫(yī)藥學會，其被納入了“超說明書使用名錄”，這也是肥胖患者獲取司美格魯肽的“唯一”正規(guī)渠道。
但很明顯，超說明書用藥的標準無疑是非常嚴格的，如廣東省藥學會規(guī)定，只有以下兩種情況可以超說明書使用司美格魯肽：
病人的BMI大于30時；
BMI大于27，小于30時，但出現(xiàn)肥胖相關(guān)的并發(fā)癥，例如高血壓、高血脂、脂肪肝等；
而事實上，司美格魯肽的濫用現(xiàn)象并非僅限于嚴重肥胖的患者。事實上，許多并不符合超說明書用藥標準的人群反而是濫用該藥物的主要群體，這種濫用行為不僅可能導致藥物副作用的加劇，如惡心、嘔吐、營養(yǎng)不良和急性胃炎等，還可能引發(fā)更嚴重的健康問題。
其次，濫用司美格魯肽的人群往往抱有一種錯誤的觀念，即認為減肥必定是一個等價交換的過程。他們認為相較于運動、手術(shù)等付出的時間與金錢成本而言，司美格魯肽的代價反而最小。然而，這種觀念忽視了藥物副作用對身體健康的潛在威脅，以及濫用藥物可能導致的嚴重后果。
最終，越來越多人選擇對司美格魯肽的藥物減重進行妥協(xié)，大量超重患者相集聚醫(yī)院體重管理科，大量消耗了產(chǎn)能占比，導致部分地區(qū)糖尿病患者甚至出現(xiàn)“無藥可用”的情況。
GLP-1產(chǎn)能緊張，應優(yōu)先滿足糖尿病用藥
眾所周知，GLP-1是近兩年來最火熱的新藥研發(fā)方向，不少企業(yè)都想從中分一杯羹，但與研發(fā)端各大藥企競爭療效的情況不同，在市場端方面最大的挑戰(zhàn)來源于“產(chǎn)能焦慮”。
2017年以來，諾和諾德便著手開始擴建產(chǎn)能，去年諾和諾德頻頻投資建廠擴廠的新聞也是時常見到，旨在擴大GLP-1藥物產(chǎn)能，但已經(jīng)無法有效緩解全球司美格魯肽的短缺問題。
2022年4月，澳大利亞藥物管理局開始不斷收到來自患者及醫(yī)生群體反饋的Ozempic短缺信息。
2022年10月，歐洲藥品管理局也表示司美格魯肽已經(jīng)間歇性缺貨，短缺將持續(xù)至第二年。
2023年3月，歐洲藥品管理局再次發(fā)出聲明，司美格魯肽的短缺預計將持續(xù)整個2023年，要求醫(yī)生優(yōu)先為糖尿病患者注射司美格魯肽，而非作為減肥藥物出售。
在這樣的情況下，相比全球政府或許已經(jīng)意識到，盡管司美格魯肽在減重領域的受眾要遠大于糖尿病市場，但一方面促進批準更多GLP-1上市以求“開源”的同時，限制部分產(chǎn)能優(yōu)先滿足糖尿病用藥同樣重要，而對于國內(nèi)這樣減重適應癥尚未獲批的情況，是否進一步收緊“超適應癥”用藥的標準，也該列入考慮范圍了。
GLP-1的“國產(chǎn)替代”是未來
當然，既然市場需求，那么一味限制市場也不可取，對于國內(nèi)市場而言，如何實現(xiàn)“本土供應”也必將同步進行才行。
據(jù)求實藥社報道顯示，截至2023年底，全球臨床在研GLP-1藥物多達102款，其中47%（48/102）來自國內(nèi)藥企。其中30款為GLP-1R單靶點激動劑，18款為GLP-1R多靶點激動劑。除了通化東寶、甘李藥業(yè)等糖尿病老玩家，華東、恒瑞、信達等大牌藥企爭相入局。
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、公開數(shù)據(jù)整理
（人工整理，錯誤望指正）
GLP-1領域的中堅力量
恒瑞醫(yī)藥：5款新藥進入臨床
要說全球研發(fā)最卷的國家，那必定是中國無疑，而對于致力于創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型的恒瑞醫(yī)藥而言，GLP-1自然不可能放過，截至目前，恒瑞醫(yī)藥已有5款GLP-1新藥進入臨床研究階段。
1. 管線1：諾利糖肽
“諾利糖肽”是目前恒瑞研發(fā)最靠前的新藥產(chǎn)品，由恒瑞與豪森共同研發(fā)，目前已進入臨床III期階段，其作為利拉魯肽的衍生物，對比利拉魯肽，不良反應發(fā)生概率更低，但相較司美格魯肽而言，無論是有效性與服藥周期上，均存在劣勢（諾利糖肽為日針劑，司美格魯肽為周制劑）。
2. 管線2：HRS9531
“HRS9531”是恒瑞一款靶向GIPR/GLP-1R的在研新藥，原則上與禮來制藥的替爾泊肽屬于同靶點藥物，目前正處于臨床II期階段，在其最近公布的IB期臨床數(shù)據(jù)中，其藥代動力學與藥效學方面均表現(xiàn)出較好的數(shù)據(jù)，具有良好的安全性、耐受性及降糖療效。加之替爾泊肽的市場認可，HRS9531前途不小。
3. 管線3：HRS-7535
“HRS-7535”是恒瑞一種新型口服小分子GLP-1RA，其目前也已進入了臨床II期階段，相較傳統(tǒng)大分子藥物而言，其口服特性在患者順應性方面有著巨大的優(yōu)勢，其I期研究結(jié)果顯示，治療期間不良反應均為輕級（肝臟代謝與胃腸道反應是GLP-1RA安全性挑戰(zhàn)之一）。
GLP-1領域的Biotech新秀
先為達生物：專注GLP-1
作為國內(nèi)GLP-1新秀，其成立之初就致力于GLP-1藥物的研發(fā)，目前已擁有6款在研藥物，其中五款藥物均為GLP-1RA類藥物，除了XW014為小分子GLP-1 ，其余均為多肽類GLP-1。
1. XW003：長效注射GLP-1RA
XW003（Ecnoglutide）是由先為達生物開發(fā)的一種新型、長效、具有靶向性的GLP-1受體激動劑，經(jīng)優(yōu)化提高生物活性，降低生產(chǎn)成本，并滿足每周給藥一次。在其Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究中，XW003表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，且2型糖尿病患者和肥胖癥患者均有獲益，目前多項Ⅲ期注冊臨床試驗正在進行。
2. XW004：長效口服制劑
XW004是先為達自主研發(fā)的新型長效GLP-1多肽藥物Ecnoglutide的口服制劑，通過與口服吸收增強劑的結(jié)合，可防止活性物質(zhì)Ecnoglutide在胃腸道的降解并有助于其入血，以達到每日一次甚至更長時間口服給藥，進一步提高了患者依從性。其現(xiàn)已在中國澳大利亞啟動I期臨床研究。
3. XW014：口服小分子GLP-1RA
XW014是一種新型口服小分子GLP-1受體激動劑，正被開發(fā)用于治療肥胖癥（臨床I期）和2型糖尿?。ㄅR床I期）。XW014現(xiàn)已在美國啟動I期臨床研究。XW014的最大特點在于不僅更易于生產(chǎn)，并且具有高度的口服生物利用度。同時，XW014還具有與其他機制互補的口服藥物共同開發(fā)聯(lián)合制劑的潛力，從而達到更佳的臨床療效。
小 結(jié)
其實，在多數(shù)人看來，是否依靠司美格魯肽等GLP-1藥物減重，其實并沒有那么關(guān)注。但如果因為大量產(chǎn)能投入了減重，而導致糖尿病患者無藥可用，那就顯得有些本末倒置了。
而現(xiàn)在看來，一方面逐漸收緊GLP-1的超適應癥用藥要求與規(guī)范，讓更多GLP-1產(chǎn)能可以服務于更緊迫的糖尿病患者；另一方面加快GLP-1藥物的“本土供應”，實現(xiàn)減重與糖尿病兩不誤則為最 佳。
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