2023年如同白駒過隙一般倏爾成為歷史，醫(yī)藥領(lǐng)域在過去的一年經(jīng)歷了一派“長(zhǎng)安回望繡成堆，山頂千門次第開”的快速發(fā)展。隨著2024年的到來，醫(yī)藥領(lǐng)域又迎來了新的階段。

       這是一個(gè)充滿挑戰(zhàn)與機(jī)遇的時(shí)刻，科技不斷演進(jìn)，醫(yī)學(xué)創(chuàng)新蓬勃發(fā)展，每一年都可能帶來令人矚目的醫(yī)療進(jìn)展。在這個(gè)充滿未知的起點(diǎn)，我們懷揣著對(duì)醫(yī)藥領(lǐng)域的猜測(cè)，期待看到新的治療方法、創(chuàng)新藥物和市場(chǎng)動(dòng)態(tài)的涌現(xiàn)。

       新的一年，醫(yī)學(xué)科技和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)將路向何方？

       01

       猜想1：誰能撼動(dòng)諾和禮來減肥藥地位？

       諾和諾德與禮來的Wegovy和Zepbound恐怕屬于2023年出鏡率最高的藥物。

       隨著GLP-1市場(chǎng)“春風(fēng)得意馬蹄疾”地朝向人們預(yù)計(jì)的1000億美元奔現(xiàn)，渴望“一日看盡長(zhǎng)安花”的制藥公司必定大有人在。在這個(gè)“滿城盡帶黃金甲”的市場(chǎng)內(nèi)，想要分得一塊大蛋糕，就需要挑戰(zhàn)諾和與禮來“我花開后百花殺”的壟斷局面。目前市場(chǎng)面上的GLP-1藥物，包括dulaglutide,exenatide,liraglutide,Lixisenatide,semaglutide和tirzeptide。真正在減肥藥領(lǐng)域能夠占據(jù)一席之地的，除了少量的Saxenda（liraglutide）之外，主要是Wegovy（Semaglutide）和Zepbound（Tirzepatide）的天下。

       在試圖重新劃分減肥藥勢(shì)力范圍的后浪中，比較被人們看好的制藥公司包括輝瑞、安進(jìn)和勃林格殷格翰等大型制藥公司，以及西蘭制藥和Kallyope等小型生物制藥和技術(shù)公司。為了撼動(dòng)Wegovy和Zepbound的市場(chǎng)地位，這些后來者就需要開發(fā)出比semaglutide和tirzepatide更具優(yōu)勢(shì)的減肥藥產(chǎn)品，至少是在某一領(lǐng)域能夠展現(xiàn)出具有價(jià)值的優(yōu)勢(shì)來。

       從減重量的角度來看，semaglutide和tirzepatide似乎并沒有給競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手留下太多百尺竿頭更進(jìn)一步的空間，他們20%左右的減重率已經(jīng)逼近減肥手術(shù)的成績(jī)了。所以要在挑戰(zhàn)這兩款GLP-1多肽（tirzepatide屬于GLP-1/GIP雙受體共激動(dòng)劑）的“譬如北辰”般的地位，要么在減重率上更上一層樓，要么就只能另辟蹊徑了。

       給藥方式是一條重要途徑。Zepbound和Wegovy都是通過皮下注射給藥的，但口服藥才是未來減肥藥的方向。諾和諾德的口服GLP-1藥Rybelsus同樣使用semaglutide作為活性物質(zhì)，但使用了SNAC滲透增強(qiáng)劑。盡管它開創(chuàng)了GLP-1多肽口服給藥的先河，但這款口服藥的生物利用度仍然極低（小于1%），對(duì)于這種需要一定劑量才能達(dá)到減肥效果的藥物來說，有可能會(huì)造成高昂的成本。

       所以從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，開發(fā)高效的小分子GLP-1藥物將是撼動(dòng)Wegovy和Zepbound更有力的策略。輝瑞的兩款“glipron”小分子GLP-1藥物在2023年發(fā)展不順。Lotiglipron的試驗(yàn)因?yàn)楦弊饔脝栴}在6月底戛然而止；另一款被寄以厚望的danuglipron在5個(gè)月后也遭遇滑鐵盧，其每天兩次給藥的臨床試驗(yàn)因?yàn)闇p肥數(shù)據(jù)相形見絀，輝瑞決定不再進(jìn)入3期研究，而是轉(zhuǎn)向每日一次的臨床試驗(yàn)。目前在小分子口服GLP-1減肥藥開發(fā)中，最有希望的除了此前蒙塵的輝瑞danuglipron之外，禮來的資產(chǎn)orforglipron也被業(yè)內(nèi)人士高度關(guān)注。

       另一條挑戰(zhàn)Wegovy和Zepbound的途徑是提高藥物的耐受性，降低GLP-1藥物常見的惡心、嘔吐和腸胃不適的副反應(yīng)，以及胰腺炎和腸梗阻等更加嚴(yán)重的不良事件，提高患者依從度。

       第三條道路希望最大，但也最險(xiǎn)峻。就是開發(fā)出不同藥理學(xué)的減肥藥物，革命性地解決GLP-1藥物停藥后體重反彈的“阿喀琉斯之踵”。GLP-1減肥過程會(huì)泥沙俱下地將肌肉等寶貴的“瘦體重”一并帶走。這種玉石俱焚的減肥方法也是GLP-1面臨的詬病之一。針對(duì)此問題，Biohaven等公司目前正在探索另一類減肥藥物：肌生長(zhǎng)抑制素抑制劑（myostatin inhibitor）。他們的管線資產(chǎn)taldefgrobep alfa可以幫助人們減肥并增強(qiáng)瘦肉組織。禮來斥資近20億美元收購Versanis Bio，表現(xiàn)出他們對(duì)于未來減肥藥發(fā)展趨勢(shì)的未雨綢繆。Versanis Bio公司的主要資產(chǎn)包括激活素受體阻滯劑bimagrumab，其與禮來產(chǎn)品tirzepatide的組合療法，針對(duì)肥胖、心血管疾病、代謝疾病患者的創(chuàng)新治療有著很大的開發(fā)潛力。

       隨著最近研發(fā)投資的激增，許多潛在的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手可能很快就會(huì)達(dá)到關(guān)鍵的中期和后期試驗(yàn)里程碑，這些里程碑決定了他們的藥物是否有效并有商業(yè)機(jī)會(huì)。隨著時(shí)間的推移，肥胖藥領(lǐng)域最有可能發(fā)生“天翻地覆慨而慷”的變化。

       很多制藥巨頭，包括羅氏在內(nèi)，并不遮掩自己me-too和me-better策略。繼去年年底同意以高達(dá)31億美元收購Carmot Therapeutics Inc.后，羅氏在肥胖市場(chǎng)的行動(dòng)尚未結(jié)束。這家瑞士制藥巨頭1月9日在摩根大通醫(yī)療保健會(huì)議表示，他們正在尋找更多生物技術(shù)合作伙伴，以挑戰(zhàn)諾和諾德和禮來對(duì)于肥胖癥領(lǐng)域的統(tǒng)治地位。羅氏正在尋找調(diào)整新陳代謝的新方法，并且可能與收購的Carmot資產(chǎn)組成聯(lián)合療法。

       盡管許多公司都在試圖打入熱門的減肥市場(chǎng)，但羅氏是少數(shù)幾家具有規(guī)模和全球影響力的競(jìng)爭(zhēng)者之一，能夠承擔(dān)得起大規(guī)模昂貴的試驗(yàn)。營(yíng)銷肥胖藥物也比癌癥等其他領(lǐng)域更復(fù)雜，因?yàn)橹扑幧绦枰c初級(jí)保健醫(yī)生打交道，而不是與幾個(gè)專門的治療中心互動(dòng)。羅氏也是首批開發(fā)GLP-1類藥物的制藥公司之一，但在十多年前，由于患者因惡心等副作用退出研究，羅氏的GLP-1藥物停止了開發(fā)。此番前度劉郎今又來，羅氏抱定了打入肥胖癥市場(chǎng)的決心。

       02

       猜想2：默沙東和BMS主導(dǎo)的癌癥免疫療法，未來誰主沉??？

       如同禮來與諾和諾德在GLP1-市場(chǎng)的龍虎 斗一般，默沙東的Keytruda和BMS的Opdivo十年來一直主導(dǎo)著癌癥治療話題。兩家制藥公司最快將于2028年在美國結(jié)束其專利保護(hù)，這將促使兩家制藥巨頭探索“既壽永昌”的續(xù)血沿壽途徑，例如聯(lián)合療法與制劑調(diào)整。

       除了守成之外，制藥商們也在努力尋找新的發(fā)展空間。研究人員一直在努力開發(fā)像Keytruda和Opdivo那樣能夠激發(fā)針對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫攻擊的后續(xù)藥物。2023年在藥企并購中大出風(fēng)頭的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）代表著腫瘤藥物未來的一個(gè)方向。2023年，以輝瑞430億美元收購Seagen為代表的大型交易，是制藥巨頭開發(fā)這種靶向療法的一個(gè)再明確不過的風(fēng)向標(biāo)。直接向腫瘤細(xì)胞提供輻射的放射 性藥物（radiopharmaceuticals）也吸引了大量投資。

       2023年四款雙特異性抗體藥物的上市也是此類藥物扶搖直上的一個(gè)明顯信號(hào)。雙特異性抗體可以幫助免疫細(xì)胞發(fā)現(xiàn)并摧毀腫瘤細(xì)胞，已被證明可以成功治療多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤等血癌。盡管仍在前列腺癌和肺癌方面進(jìn)行測(cè)試，但它們?cè)趯?shí)體瘤方面取得的成功較少。今后能否在實(shí)體瘤領(lǐng)域取得更大的突破，將決定著它們的上限到底會(huì)有多高。

       路漫漫其修遠(yuǎn)兮的癌癥疫苗終于也將修成正果。Moderna、BioNTech等公司采用的mRNA技術(shù)可用于創(chuàng)建個(gè)性化治療，刺激對(duì)患者腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。Moderna與默沙東合作的黑色素瘤和肺癌疫苗3期試驗(yàn)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)可能會(huì)在未來幾年內(nèi)公布。

       03

       猜想3：《降低通貨膨脹法案》福兮禍兮？

       汝之蜜糖，彼之砒 霜。在美國政府受累于沉重的醫(yī)療財(cái)政負(fù)擔(dān)而出臺(tái)法律正本清源的同時(shí)，醫(yī)藥行業(yè)卻如臨大敵，甚至不惜訴諸法律挑戰(zhàn)政府。

       《降低通貨膨脹法案》或許是2024年制藥商面臨的最大挑戰(zhàn)。業(yè)內(nèi)人士估計(jì)，2024年正式開啟的Medicare與制藥商關(guān)于選中藥物的價(jià)格談判，可能會(huì)令某些藥物接受最大60%的降價(jià)幅度。這在“天下攘攘，皆為利往”的制藥行業(yè)中可謂影響巨大。從2026年開始，降價(jià)后的藥物價(jià)格將會(huì)影響這些重磅炸 彈藥物的收入，也許會(huì)挫傷投資者對(duì)于藥物研發(fā)的熱情。即使對(duì)那些沒有被網(wǎng)羅進(jìn)Medicare價(jià)格談判計(jì)劃中的十種首批藥物來說，這種“于我心有戚戚焉”的震懾感還是會(huì)令制藥巨頭們（那些對(duì)Medicare計(jì)劃造成巨大財(cái)政負(fù)擔(dān)的藥物）“不得開心顏”。

       因?yàn)殡S著時(shí)間的推移，價(jià)格談判的這張大網(wǎng)將越發(fā)縱橫捭闔，視萬藥為芻狗。從2029年開始，每年將有多達(dá)20種新藥被添加到談判清單中。不甘坐以待斃的六家制藥商選擇起訴政府，要求阻止該法案生效。隨著Medicare今年9月1日公布前10種藥物“改土歸流”后的“最高公平價(jià)格”戰(zhàn)果，這些訴訟的進(jìn)展將受到行業(yè)的密切關(guān)注。

       04

       猜想4：阿爾茨海默病療法爭(zhēng)議

       2021年Aduhelm的上市引發(fā)的巨大爭(zhēng)議至今仍然繞梁三日，余音未消。Leqembi去年再次以清除β-amyloid作為臨床終點(diǎn)而獲批。

       Aduhelm是2021年中期批準(zhǔn)的阿爾茨海默病藥物，原本應(yīng)該是一款重磅炸 彈。作為幾十年來第一個(gè)新的阿爾茨海默病治療方法，它最初被認(rèn)為可能成為減緩該疾病的重要工具，但從一開始就有很多人將其視為皇帝的新衣。由于對(duì)這款藥物療效的巨大懷疑，以及開發(fā)商百健為Aduhelm設(shè)定的奔放價(jià)格，Aduhelm似乎很不受待見。著名的治療中心拒絕采用它，而Medicare對(duì)它的承保也是有條件的。千夫所指下，百健幾乎將Aduhelm撤出了市場(chǎng)。

       雖然與Aduhelm“同出而異名”，但人們對(duì)于新上市的Leqembi期望更高。衛(wèi)材和百健開發(fā)的這款阿爾茨海默病單抗藥物從臨床數(shù)據(jù)來看顯然超越Aduhelm，得到FDA的全面批準(zhǔn)。在近期的摩根大通醫(yī)療保健會(huì)議上，百健CEO Chris Viehbacher指出，在更有利的醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋下，Leqembi的市場(chǎng)占有率出現(xiàn)不斷上升的跡象。

       在虎踞龍?bào)唇駝傥舻陌柎暮Ｄ’煼I(lǐng)域，禮來的donanemab今年很可能獲得FDA的批準(zhǔn)，與Leqembi展開直接的競(jìng)爭(zhēng)。FDA目前正在審查donanemab，應(yīng)該很快就會(huì)做出批準(zhǔn)決定。分析師認(rèn)為donanemab更有效，可能會(huì)很快攫取相當(dāng)可觀的市場(chǎng)份額。

       但Leqembi和donanemab都是針對(duì)清除β-淀粉樣蛋白作為藥理而開發(fā)，其療效需要以β-淀粉樣蛋白的測(cè)試數(shù)據(jù)作為準(zhǔn)則，而不是直接反應(yīng)在阿爾茨海默病人的認(rèn)知能力的改善上。而且這類藥物主要是針對(duì)輕癥患者開發(fā)的。更重要的是，它們?cè)趪?yán)重不良反應(yīng)問題上仍然存在顯著風(fēng)險(xiǎn)，donanemab就是因?yàn)槿ツ暝诖藛栴}上收到了FDA的CRL而延遲獲批的。神經(jīng)科醫(yī)生在開具這些藥物處方時(shí)無疑會(huì)面臨著一些壓力。

       禮來CEO David Ricks在摩根大通醫(yī)療保健會(huì)議上呼吁醫(yī)療保健系統(tǒng)要敢于為阿爾茨海默病患者開具處方，而不是選擇無為而治。2024年Leqembi的銷售業(yè)績(jī)和隨訪療效，以及donanemab在獲批之后的表現(xiàn)，將是阿爾茨海默病療法能否擺脫皇帝的新衣，“仰天大笑出門去，我輩豈是蓬蒿人”的關(guān)鍵。

       05

       猜想5：復(fù)雜藥物的制造能力，未來的核心競(jìng)爭(zhēng)力

       藥物的模態(tài)在隨著藥物開發(fā)的一日千里而不斷擴(kuò)展，從最初的小分子，到后來的蛋白質(zhì)，再到“茍日新，日日新”的各種先進(jìn)療法，藥物復(fù)雜性的進(jìn)化正在“以夢(mèng)為馬”般地不斷前進(jìn)。

       新型療法的日新月異帶來了藥物制造方面的挑戰(zhàn)。遺傳學(xué)革命催生了可以沉默基因的藥物，以及可以傳遞基因的療法。蛋白質(zhì)藥物早已不是人們想象的上限，細(xì)胞越來越普遍地成為某些癌癥和遺傳性疾病的醫(yī)學(xué)“單位”。制藥商也逐漸熟練地將抗體與放射 性同位素或化學(xué)毒素偶聯(lián)，就像組裝樂高玩具一樣綴合起來，令這兩種模態(tài)的結(jié)構(gòu)各司其職、協(xié)同作戰(zhàn)，攻克腫瘤并避免脫靶效應(yīng)。雙特異性抗體在去年的成功，以四款藥物獲得FDA批準(zhǔn)為標(biāo)志，同樣將藥物模態(tài)的復(fù)雜性遞增一步。諾華等一些公司已將其作為核心戰(zhàn)略。近年來，許多規(guī)模最大的交易都是受到諸如基因治療、RNA、CAR-T、放射 性藥物或抗體藥物偶聯(lián)物等資產(chǎn)而推動(dòng)實(shí)現(xiàn)的。

       對(duì)于藥物制造報(bào)以“我不想知道我是怎么來的”的制藥公司來說，制造能力也將成為他們的核心競(jìng)爭(zhēng)力之一。尤其是在諾和諾德的semaglutide去年因?yàn)楣?yīng)鏈問題而自斷一臂的教訓(xùn)下，制藥公司重拾對(duì)于藥物生產(chǎn)過程的重視。這些創(chuàng)新正在從生物技術(shù)公司流入生物制藥公司，成為企業(yè)核心能力的組成部分。將這些新藥帶給患者并不是一件容易的事。制造基因和細(xì)胞療法需要大規(guī)模生產(chǎn)工程病毒和核酸以及定制供應(yīng)鏈，放射 性藥物需要穩(wěn)定的醫(yī)用同位素來源，這些都是擺在制造過程道路上的挑戰(zhàn)。

       能夠在制造業(yè)不受羈絆的公司才是真正可以“萬類霜天競(jìng)自由”的。沒有可靠穩(wěn)定的制造業(yè)，后面的商業(yè)鏈條都無異于水中月。例如CAR-T cell，百時(shí)美施貴寶長(zhǎng)期以來受困于多發(fā)性骨髓瘤治療藥物的產(chǎn)能而無法真正地享受“五花馬、千金裘”帶給他們的快樂。只有將這些復(fù)雜的細(xì)胞療法的生產(chǎn)能力牢牢把握，制藥公司才能真正掌握自己的命脈，心無旁騖地開啟自己資產(chǎn)最大的盈利功能。