在ADC收購熱潮之下，PD-1和ADC的組合開啟下一個腫瘤免疫療法的市場共識愈發(fā)得到加強(qiáng)。

       殊不知，一個“古老”的領(lǐng)域正在暗暗蓄力，同樣有望聯(lián)合PD-1成為下一代腫瘤免疫療法的領(lǐng)軍組合。

       在大洋的彼岸，美國2024年首 個生物科技公司IPO爆火，溶瘤病毒公司CG Oncology大幅擴(kuò)大募資規(guī)模，發(fā)行市值超過10億美元，并在上市首日1月25日晚大漲95.63%，市值突破22億美元。

       CG Oncology的爆火，不僅因為其核心產(chǎn)品已見成藥曙光，而且同時反饋了市場對于未來“PD-1+溶瘤病毒”組合的前景期待。

       01

       溶瘤病毒的潛力與起落

       說起來，溶瘤病毒最早被發(fā)現(xiàn)是在20世紀(jì)初期，距今也有一百多年的歷史。

       溶瘤病毒一般指能夠選擇性感染和殺死腫瘤細(xì)胞的病毒，分為天然病毒和轉(zhuǎn)基因病毒兩大類，這些病毒通過腫瘤細(xì)胞特異性表面受體進(jìn)入腫瘤細(xì)胞并復(fù)制自身，溶瘤病毒通過癌細(xì)胞中的異常信號通路造成病毒防御機(jī)制的喪失，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞直接裂解或誘導(dǎo)抗腫瘤免疫。

       盡管溶瘤病毒不損害正常組織，具備安全性高和將腫瘤微環(huán)境由冷變熱等特點(diǎn)，但如何提高溶瘤病毒進(jìn)入和感染腫瘤細(xì)胞的能力、突破瘤內(nèi)注射的屏障，仍然成為局限溶瘤病毒療法成藥或應(yīng)用的困境。

       值得注意的是，溶瘤病毒更大的潛力在于其“百搭性”，其可以作為免疫激活和藥物遞送的工具，目前全球藥物研發(fā)人員正在圍繞“溶瘤病毒+X”（其他抗腫瘤療法：免疫檢查點(diǎn)抑制劑、放射療法、CAR-T、腫瘤疫苗等）來提升抗腫瘤效果。

       目前全球獲批的溶瘤病毒產(chǎn)品不超過4個，最早獲批的是Latima公司研發(fā)的Rigvir（ECHO-7病毒），后因制造問題于2019年停止生產(chǎn)；在國內(nèi)，2005年批準(zhǔn)了安柯瑞（重組人5型腺病毒），不過由于產(chǎn)品局限性和早年國內(nèi)臨床不完善，未獲得市場認(rèn)可；直到2015年，F(xiàn)DA才批準(zhǔn)首 個溶瘤病毒藥物安進(jìn)的T-Vec上市（單純皰疹病毒），隨后日本在2021年批準(zhǔn)了H101（重組人5型腺病毒）。

       事實上，當(dāng)今全球受權(quán)威機(jī)構(gòu)認(rèn)可的溶瘤病毒產(chǎn)品僅有安進(jìn)的T-Vec。

       02

       難治的膀胱癌與閃亮的數(shù)據(jù)

       潛在的組合潛力和商業(yè)化產(chǎn)品的稀缺性，足以解釋CG Oncology炒作的火熱。

       盡管CG Oncology只有唯一一款產(chǎn)品管線CG0070，正是這款管線足夠能打，才讓投資者趨之若鶩。

       在這里，不得不對膀胱癌治療手段進(jìn)行解釋。

       膀胱癌是全球第十大常見癌癥，膀胱癌病例中約有90%膀胱尿路上皮癌，約75%的膀胱尿路上皮癌患者存在局限于尿路上皮或固有層的腫瘤，統(tǒng)稱為非肌層浸潤性膀胱癌。

       大多數(shù)高危的非肌層浸潤性膀胱癌患者首選治療方案為經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TURBT）并配合膀胱內(nèi)卡介苗免疫治療，總體預(yù)后較好且10年內(nèi)生存率較高，但約有一半的患者5年內(nèi)會復(fù)發(fā)。

       尤其值得注意的是，對于卡介苗無反應(yīng)的高危非肌層浸潤性膀胱癌患者進(jìn)展風(fēng)險較高，5年內(nèi)進(jìn)展為肌肉浸潤性膀胱癌的風(fēng)險為20-40%，發(fā)展為不可治愈的轉(zhuǎn)移性疾病的風(fēng)險為50%。對該類患者，一般推薦根治性膀胱切除術(shù)，盡管療效不錯，但仍有大量患者不適用或者不愿意采用（影響生活質(zhì)量、手術(shù)死亡率高和有基礎(chǔ)病高齡人士不具備手術(shù)條件）。

       所以，高危、卡介苗無反應(yīng)的非肌層浸潤性膀胱癌患者治療手段非常有限，目前常用的是化療藥物或K藥（PD-1）膀胱內(nèi)注輸。

       CG Oncology的溶瘤病毒產(chǎn)品CG0070最新的III期BOND-003試驗中期分析顯示：66例患者中，CG0070治療高危BCG無反應(yīng)的非肌層浸潤性膀胱癌患者的完全緩解（CG）率達(dá)到驚人的75.7%（50/66）。另外，K藥的KEYNOTE-057二期臨床顯示：96例高危BCG無反應(yīng)的非肌層浸潤性膀胱癌患者的完全緩解率達(dá)41%。

       而CG Oncology已披露CG0070的BOND II期試驗數(shù)據(jù)顯示：CG0070治療組Vs K藥治療組的3個月CR率為46.2%VS 40.6%，12個月CR率為29.2%VS 18.7%，CG0070療效顯著優(yōu)于K藥。

       03

       PD-1+溶瘤病毒，潛力無限

       已有充分的臨床數(shù)據(jù)表明，溶瘤病毒聯(lián)合PD-1組合能夠顯著的提升某些癌癥的抗腫瘤療效，實現(xiàn)1+1遠(yuǎn)大于2的效果。

       眾所周知，黑色素瘤是一種惡性程度高、預(yù)后較差的癌種。尤其是晚期/難治性黑色素瘤患者（如肢端和黏膜黑色素瘤），治療選擇十分有限。即便是PD-1單藥，二線治療肢端和黏膜黑色素瘤的ORR分別為14-15.8%和0-13.3%。

       已有的一項臨床二期數(shù)據(jù)顯示：198名難治性黑色素瘤患者分別接受溶瘤病毒T-VEC+伊匹單抗（PD-1）、伊匹單抗單藥治療，聯(lián)用組較單藥組療效明顯提升（ORR：39%vs 18%）。

       除了安進(jìn)溶瘤病毒T-VEC這項二期臨床，CG Oncology的一項溶瘤病毒CG0070聯(lián)合K藥的二期臨床（CORE1）中期結(jié)果也刷新了市場對“溶瘤病毒+PD-1組合”潛力的認(rèn)知。

       2022年4月28日CORE1試驗的中期分析數(shù)據(jù)顯示：22例可評估療效的對BCG無應(yīng)答的非肌層浸潤性膀胱癌患者中，91%的患者接受聯(lián)合治療3個月時獲得CR（完全緩解），87%的患者維持CR超過6個月，80%的患者維持CR超過9個月，75%的患者維持CR超過12個月。相較前述的CG0070二期單藥臨床數(shù)據(jù)，CG0070聯(lián)合K藥的患者完全CR比例數(shù)倍提升。

       更重要的是，無論是“T-VEC+伊匹單抗”還是“CG0070+K藥”，聯(lián)合療法相比單藥的治療毒性均無明顯增加。而在PD-1與其他免疫檢查點(diǎn)抑制的大量臨床中，我們看到有一些聯(lián)合療法毒性明顯增加甚至出現(xiàn)了停藥的情況（如CTLA-4），有一些則是患者沒有明顯獲益（如TIGIT）。

       04

       機(jī)會：進(jìn)入三期的溶瘤病毒產(chǎn)品

       據(jù)數(shù)據(jù)顯示，全球目前有超310款在研溶瘤病毒藥物，除開已經(jīng)上市的4款產(chǎn)品，大約90款處于臨床階段，不過處于臨床三期的僅有6款。

       國內(nèi)在研溶瘤病毒產(chǎn)品的玩家并不少，全球最高臨床進(jìn)度處于三期的有四家，國內(nèi)權(quán)益均為引進(jìn)，分別為樂普生物（CG Oncology）、恒翼生物（Genelux）、天達(dá)康生物（Advantagene）、阿諾醫(yī)藥（Oncolytics）；自研方面，則是以復(fù)諾健、濱會生物為首的新興玩家，處于臨床二期。

       CG Oncology的CG0070成藥性初步確立，最受益莫過于在早年以較低代價引入國內(nèi)權(quán)益的樂普生物。目前，樂普生物不僅開啟了CG0070單藥治療BCG無應(yīng)答的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）的I期臨床，同時還開啟了“CG0070聯(lián)用普特利單抗（自家的PD-1）”BCG無應(yīng)答的非肌層浸潤性膀胱癌的I/II期臨床。

       恒翼生物、天達(dá)康生物目前均未上市（無映射），而引進(jìn)Oncolytics公司的溶瘤病毒產(chǎn)品Pelareorep國內(nèi)權(quán)益的阿諾醫(yī)藥則去年在美股上市，目前已經(jīng)失去了流動性，而Oncolytics公司投資者則是在等待Pelareorep轉(zhuǎn)移性乳腺癌的三期確證數(shù)據(jù)。

       在自主開發(fā)溶瘤病毒的Biotech方面，濱會生物2023年下半年已啟動A股的IPO輔導(dǎo)，其溶瘤病毒候選藥物BS001（OH2）注射液獲美國FDA授予快速通道資格和孤兒藥認(rèn)定，并且公司將其BS001（OH2）推進(jìn)到了臨床III期，成為國內(nèi)最受投資者看好的溶瘤病毒Biotech之一。

       結(jié)語：隨著CG0070后續(xù)進(jìn)入商業(yè)化和安進(jìn)T-VEC更多適應(yīng)癥的拓展，“百搭”的溶瘤病毒未來市場潛力不可估量，有機(jī)構(gòu)預(yù)測2025年和2030年溶瘤病毒治療藥物市場總額將分別達(dá)到67.9億美元和247.9億美元，面對當(dāng)前市場的空白，正是巨大的機(jī)會。