彌漫性高級別膠質(zhì)瘤（HGG）是一種難治性腦腫瘤，對最大手術(shù)切除、局部放療和化療的標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)差。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是HGG中最 具侵襲性的類型，預(yù)后最差。即使進(jìn)行密集的標(biāo)準(zhǔn)治療，腫瘤復(fù)發(fā)仍不可避免的，并且復(fù)發(fā)后沒有有效的治療方法。
CAR-T細(xì)胞療法已在臨床試驗(yàn)中用于治療彌漫性高級別膠質(zhì)瘤（HGG），并在部分患者中展現(xiàn)了生存獲益。美國希望之城國家癌癥中心（City of Hope）的研究人員曾通過向腦腫瘤局部注射IL-13Rα2靶向的CAR-T細(xì)胞療法，實(shí)現(xiàn)了1名多灶性復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的完全緩解。雖然這些初步結(jié)果令人鼓舞，但需要更大規(guī)模的臨床研究和更全面的相關(guān)分析，以更好地理解該CAR-T細(xì)胞療法的抗腫瘤效力和腫瘤耐藥性的決定因素。
2024年3月7日，美國希望之城國家癌癥中心的研究人員在 Nature Medicine 期刊發(fā)表了題為：Locoregional delivery of IL-13Rα2-targeting CAR-T cells in recurrent high-grade glioma: a phase 1 trial 的研究論文。
治療腦腫瘤的主要挑戰(zhàn)之一是藥物難以穿過血腦屏障。為了克服這一障礙，該試驗(yàn)將CAR-T細(xì)胞直接注入腦腫瘤和腦脊液中。這項(xiàng)開創(chuàng)性的局部遞送CAR-T細(xì)胞療法的1期臨床試驗(yàn)，對不可治愈的腦腫瘤（高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤）顯示出了有希望的臨床活性。
這是迄今為止報(bào)道的最大規(guī)模的實(shí)體瘤CAR-T細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)，也是對直接向腦腫瘤遞送CAR-T細(xì)胞的最廣泛評估。評估了靶向腫瘤相關(guān)抗原白細(xì)胞介素-13受體α2（IL13Rα2）的CAR-T細(xì)胞的安全性和有效性，該療法由希望之城的研究人員開創(chuàng)，并獨(dú)家授權(quán)給了Mustang Bio公司開發(fā)。
該臨床試驗(yàn)的參與者在接受手術(shù)、化療或放療或所有這些療法后均出現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的復(fù)發(fā)，他們接受了靶向IL13Rα2的CAR-T細(xì)胞顱內(nèi)注射治療，IL13Rα2是在大多數(shù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中過度表達(dá)的腫瘤相關(guān)抗原。
隨著試驗(yàn)的進(jìn)展，治療劑量逐漸增加，所有測試劑量均耐受性來年更好，研究團(tuán)隊(duì)評估了三種給藥途徑：直接注射到腫瘤部位、注入腦脊液，或同時注射到這兩個區(qū)域。
在該臨床試驗(yàn)中，50%的復(fù)發(fā)性高級別膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者（29/58）在CAR-T細(xì)胞治療至少兩個月后病情穩(wěn)定或更好，在同情使用下進(jìn)行額外的CAR-T細(xì)胞治療周期后，有2名患者部分緩解，1名完全緩解，以及1名第二次完全緩解。所有患者的中位總生存期為7.7個月（高于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的6個月的預(yù)期生存期），其中第五組患者的中位總生存期達(dá)到了10.2個月，該組患者使用了優(yōu)化的制造工藝，將CAR-T細(xì)胞注射到了腫瘤部位和腦脊液中。
其中，來自加州安大略市的 Peter Valadez 是獲得完全緩解的患者之一。這位現(xiàn)年58歲的患者在2014年被診斷出患有高級別膠質(zhì)瘤，他右腦的腫瘤已被手術(shù)切除三次，在最后一次手術(shù)后，醫(yī)生告知他，他已經(jīng)無法再接受腦腫瘤切除手術(shù)了，讓他在剩余的幾個月生命里安排好后事，但醫(yī)生還告訴他，可以去希望之城接受CAR-T細(xì)胞治療。
2018年7月，Peter Valadez 在希望之城接受了CAR-T細(xì)胞治療，治療的副作用很小，CAR-T細(xì)胞治療五年半以來，他沒有再接受過任何其他治療。
在這項(xiàng)臨床研究中，研究團(tuán)隊(duì)除了評估局部注射IL13Rα2-CAR-T細(xì)胞療法的安全性和可行性外，他們還希望了解更多關(guān)于哪些患者可能對該療法反應(yīng)最 佳的信息。通過在注射部位采集的腫瘤和腦脊液樣本，他們發(fā)現(xiàn)了與生存率和CAR-T細(xì)胞的給藥和生物活性呈正相關(guān)的標(biāo)志物。中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥細(xì)胞因子（包括 IFNγ、CXCL9和CXCL10）的增加與CAR-T細(xì)胞的施用和生物活性相關(guān)，治療前腫瘤內(nèi)CD3 T細(xì)胞水平與生存呈正相關(guān)。
總的來說，這些研究結(jié)果表明，局部遞送的IL-13Rα2靶向的CAR-T細(xì)胞療法是安全的，并且在部分患者中具有良好的臨床活性。
研究團(tuán)隊(duì)表示，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)是在研究機(jī)構(gòu)內(nèi)部將科學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為人體試驗(yàn)的典范，展示了在患者身上測試新療法，然后在實(shí)驗(yàn)室中改進(jìn)，再以一種更有效的療法重返臨床。
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