無論是big parma還是biotech，砸錢做研發(fā)是每家藥企都必須會做的事，但其中的先后次序、輕重緩急，是一門學(xué)問。

       在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，前期數(shù)據(jù)亮眼，后期翻車的故事屢見不鮮；而如何通過一系列運作，將一手爛牌打好的故事，也不少見。

       艾爾建眼科藥物ALPHAGAN研發(fā)迭代的故事，可能是關(guān)于后者最 好的詮釋之一。

       眾所周知，創(chuàng)新藥的競爭，本質(zhì)是專利競爭。專利保護了相應(yīng)的分子結(jié)構(gòu)（化學(xué)藥）或是氨基酸序列結(jié)構(gòu)（生物藥），使得其他藥企在專利保護期內(nèi)不能仿制，從而獲得高額回報。

       而ALPHAGAN上市之初，溴莫尼定的核心化合物專利已經(jīng)到期，僅有5年的新化合物實體獨占期。一款如此“短命”的產(chǎn)品，顯然與艾爾建10年的投入，不成正比。

       但是，醫(yī)學(xué)的未來是沒有劇本的。

       一個被放棄的分子，在艾爾建手里起死回生；一款“短命”的產(chǎn)品，也有可能繼續(xù)逆襲。

       產(chǎn)品上市之后，艾爾建又通過10余年的持續(xù)研發(fā)、四次產(chǎn)品迭代以及一系列的專利布局，將ALPHAGAN發(fā)展成其眼科藥物當(dāng)家花旦：

       在上市20年后，依舊能為艾爾建貢獻5億美元的銷售額，2016年至今累計創(chuàng)收就已超百億人民幣。

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       一個被放棄的分子

       ALPHAGAN的故事，要從上世紀(jì)60年代說起。Warner-Lambert（后被輝瑞收購）開發(fā)了一種新的腎上腺素α2-受體激動劑，溴莫尼定，并對它在治療高血壓類疾病方面的效果寄以厚望。

       腎上腺素受體分為α受體和β受體，α受體又分為α1受體和α2受體。其中，α2受體廣泛存在于神經(jīng)突觸前膜，興奮時可反饋性減少去甲腎上腺素的釋放，起到與腎上腺素受體抑制劑相同的作用。但在后續(xù)10多年的實驗研究中，溴莫尼定的表現(xiàn)總是令人失望。

       屢屢受挫的Warner-Lambert，在1985年前后決定放棄這個項目，以發(fā)表文章、公布實驗結(jié)果的方式，為溴莫尼定畫上一個句號。

       在這一文章中，被公開的還包括溴莫尼定可用于治療眼部疾病的潛在可能。

       靠滴眼液起家的艾爾建，當(dāng)時正在尋找能用于治療青光眼的新化合物。眼內(nèi)壓升高是青光眼的主要癥狀，艾爾建的科學(xué)家看到Warner-Lambert發(fā)表的文章后，非常興奮，認為溴莫尼定也許能夠作為降低眼內(nèi)壓的滴眼藥來局部使用。

       一直以來，對于青光眼的治療主要是以降眼壓為主，使視神經(jīng)免受進一步損害。眼內(nèi)的一些受體和酶是青光眼藥物的作用對象，如腎上腺素受體、膽堿受體等。

       其中，腎上腺素受體在眼內(nèi)分布廣泛，存在于角膜、虹膜、淚腺等組織中。溴莫尼定作為選擇性α2受體激動藥，通過興奮突觸前α2受體，負反饋引起腎上腺素釋放減少，能夠抑制房水的生成和增加葡萄膜、鞏膜外流，進而達到降眼壓效果。

       盡管當(dāng)時溴莫尼定的化合物專利保護期已經(jīng)過半，但可能是出于對該化合物成藥性的信心，艾爾建首先做的事情就是從Warner-Lambert手中購得專利獨占許可權(quán)。

       但是，盡管有Warner-Lambert先前的研究基礎(chǔ)，艾爾建仍然用了近10年的時間，才開發(fā)出一種眼用制劑ALPHAGAN，其中包含0.2%的酒石酸溴莫尼定作為活性成分。1996年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)ALPHAGAN作為滴眼液用于治療青光眼。

       就這樣，一個被放棄的分子，在艾爾建手里起死回生。但艾爾建卻高興不起來，因為溴莫尼定的化合物專利早在3年前，也就是1993年就已經(jīng)過期。

       也就是說，ALPHAGAN上市之初，是一個沒有專利保護的新藥，其新手保護期只有新化合物實體（NCE）的5年獨占期。在ALPHAGAN獲批的5年內(nèi)，F(xiàn)DA不能接受他人針對同個藥物活性成分（即酒石酸溴莫尼定）的報批申請。

       但5年的市場獨占期，對于艾爾建投入的時間與財力來說，顯得過于微不足道。在這一背景下，艾爾建開啟了一場關(guān)于產(chǎn)品迭代的自救及專利大作戰(zhàn)。

       / 02 /

       一場教科書式的自救

       任何一款新藥都不可能是完 美的，都是不斷尋找療效與安全性的平衡。

       面對ALPHAGAN的困境，艾爾建決定繼續(xù)投入研究，在仿制藥進入之前，對ALPHAGAN進行迭代升級，與此同時，尋求有效的專利保護。

       由此，一場長達10年的產(chǎn)品迭代研究開始了。

       在第一代ALPHAGAN中，一個不可忽視的問題在于，部分患者會對藥物產(chǎn)生過敏反應(yīng)。于是，艾爾建的第二代ALPHAGAN針對的便是這一痛點。

       2001年，改進后的第二代產(chǎn)品ALPHAGAN-P（0.15%）獲得FDA批準(zhǔn)上市。

       表面看，其與第一代產(chǎn)品相比，只是將活性成分酒石酸溴莫尼定的濃度，從0.2%降低至0.15%，但實際上，并非如此簡單。

       二代產(chǎn)品使用羧甲基纖維素作為增溶劑來替代環(huán)糊精，并使用了一種新型防腐劑，穩(wěn)定性二氧化氯。相比第一代產(chǎn)品，配方的改變，使得兩代產(chǎn)品治療效果相當(dāng)，但ALPHAGAN-P（0.15%）卻顯著減輕了過敏的副作用。也正因此，ALPHAGAN-P（0.15%）一經(jīng)上市并大賣，在上市后的2年時間里幾乎占領(lǐng)了全部市場。

       更重要的是，艾爾建圍繞ALPHAGAN-P（0.15%）進行了一系列的專利布局?；诤罄m(xù)的研究，艾爾建還遞交了兩個針對新用途的專利申請，分別涉及用溴莫尼定來保護視神經(jīng)，以及用溴莫尼定來保護神經(jīng)系統(tǒng)的用途和方法。

       而由于沒有核心專利的保護，仿制藥企早早便盯上了ALPHAGAN。2001年，有兩家仿制藥企，在ALPHAGAN獨占期到期前一年就提交了ANDA申請，希望仿制ALPHAGAN。

       兩年后，艾爾建在專利訴訟中敗了下來，第一代ALPHAGAN的仿制藥獲批上市，但銷售慘淡，因為艾爾建推出了更成功的二代產(chǎn)品。

       盡管二代產(chǎn)品商業(yè)化大獲成功，2005年銷售額已超3.5億美元，也有了系列專利保護，但艾爾建并沒有停下ALPHAGAN的迭代研究。艾爾建將酒石酸溴莫尼定的濃度進一步降低至0.1%，并于2005年獲批上市。

       圍繞第三代產(chǎn)品ALPHAGAN-P（0.1%），艾爾建同樣進行了一系列新專利申請。比如新專利之一，保護的是一種降低眼內(nèi)壓的水溶性眼用組合物，即三代產(chǎn)品ALPHAGAN-P如何在實現(xiàn)活性成分含量降至0.1%，療效維持不變的同時，副作用大大降低。

       繼二代、三代產(chǎn)品的迭代升級，艾爾建還開發(fā)了包含溴莫尼定和噻嗎洛爾兩種活性成分的組合產(chǎn)品，這也可以看作是艾爾建圍繞ALPHAGAN開發(fā)的第四代產(chǎn)品COMBIGAN（0.2%/0.5%），2007年獲得FDA批準(zhǔn)上市。

       這一次，艾爾建同樣布局了多件專利，包括組合物本身及用藥劑量等。

       新產(chǎn)品的推出和商業(yè)成功，不可避免地帶來了新的挑戰(zhàn)。但艾爾建通過其專利布局，扛住了山德士等仿制藥企的一次次進攻。ALPHAGAN/COMBIGAN也由此成為艾爾建的眼科當(dāng)家花旦。

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       來自艾爾建的啟示

       回看ALPHAGAN的發(fā)展歷程，科學(xué)家的工作尤為重要，首先要想到把一個失敗的抗高血壓藥物拿來治療青光眼，之后再開發(fā)出意料不到的劑量和各個組合物。

       與此同時，藥企如何通過專利保護，最大化自己的藥物價值也頗為重要。

       1996年至2007年，11年間，ALPHAGAN/COMBIGAN逐漸發(fā)展壯大成為一個包括多款熱銷藥品的眼科藥物組合，且擁有20多件專利。

       也正因此，雖然錯失核心化合物專利的保護，但艾爾建從組合物、配方、用藥劑量等多個角度，對溴莫尼定系列產(chǎn)品設(shè)置了層層外圍專利保護，經(jīng)受住了一次次專利挑戰(zhàn)和訴訟的考驗。

       在上市20年后，依舊能為艾爾建貢獻5億美元的銷售額。根據(jù)財報，2016年至今銷售額接近40億美元，一直是艾爾建的第二大眼科藥品。

       在這個過程中，甚至不能放過任何對自己有利的條款，哪怕看上去作用并不大。比如，在第一代ALPHAGAN產(chǎn)品最初獲批上市時，艾爾建還在NCE獨占期基礎(chǔ)之上，獲得了兒科用藥（PED）獨占期，現(xiàn)有獨占權(quán)期延長6個月。由此，將ALPHAGAN的NCE獨占期延長至5.5年。

       看似僅僅半年的時間，也為艾爾建二代產(chǎn)品的推出贏得了寶貴的時間。這也提醒藥企，鉆研創(chuàng)新研發(fā)的同時，還要充分利用多項專利權(quán)以及專利權(quán)與非專利獨占期的多重保護。

       實際上，艾爾建與ALPHAGAN的故事，更是體現(xiàn)了創(chuàng)新的重要性。而這種創(chuàng)新，不單單是從0到1的突破性創(chuàng)新，還要持續(xù)自我迭代，永遠領(lǐng)先對手一步。

       福泰制藥貴為千億美金的Biopharma背后，本質(zhì)也是其在歷經(jīng)失敗之后，抓住囊性纖維化機會，瘋狂迭代產(chǎn)品，革自己的命。

       作為囊性纖維化治療領(lǐng)域的拓荒者，福泰制藥同時也是顛覆者。首 個治療藥物Kalydeco的成功后，其并沒有止步于此，而是不斷進行迭代，以保證更多更具競爭力的產(chǎn)品不斷脫穎而出，療效提升的同時，患者覆蓋范圍也不斷擴大。

       無論是福泰制藥這一千億Biopharma的養(yǎng)成秘訣，還是艾爾建與ALPHAGAN的逆襲故事，都可以概括為一句話，在被別人顛覆前，先顛覆自己。

       這也體現(xiàn)了創(chuàng)新藥研發(fā)的艱辛，即使經(jīng)歷九死一生成功上市，也不能一勞永逸地坐享收益，而是必須不斷突破和持續(xù)創(chuàng)新。

       當(dāng)然，ALPHAGAN的故事，也充分展現(xiàn)了創(chuàng)新的學(xué)問之精深。即使最初上市的產(chǎn)品沒有任何專利保護，但后續(xù)進行積極的產(chǎn)品生命周期管理，加快產(chǎn)品迭代的步伐，輔以一系列新專利布局，也有可能將原本“短命”的產(chǎn)品變成稱霸多年的銷售明星。