在2型糖尿病和肥胖癥領(lǐng)域日進(jìn)斗金的“全球藥企市值二哥”諾和諾德，持續(xù)深耕代謝類疾病的同時(shí)，已經(jīng)開始向其它領(lǐng)域和藥物模態(tài)擴(kuò)展。

       日前，諾和諾德與總部位于美國圣迭戈的生物科技公司Neomorph簽署的一份合作與許可協(xié)議，核心涉及心血管疾病和罕見病，藥物分子模態(tài)為分子膠降解劑。

       合作伙伴尚未透露付款的具體細(xì)目，但總交易價(jià)值最高可達(dá)14.6億美元，外加分級特許權(quán)使用費(fèi)。

       重金下注，分子膠藥物是何方神圣？

       01

       何為分子膠藥物？

       在過去的十年中，分子膠降解劑的發(fā)現(xiàn)依賴于偶然性。

       最知名的分子膠降解劑是沙利度胺（thalidomide）及其類似物，例如來那度胺（lenalidomide）和泊馬度胺（pomalidomide），統(tǒng)稱為免疫調(diào)節(jié)酰亞胺藥物（ImiD，immunomodulatory imide drugs）。

       但這些藥物最初上市并不是有意作為分子膠來開發(fā)的，它們成為分子膠是在FDA批準(zhǔn)之后的事情。

       圖1 已獲批分子膠藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)

       圖片來源：Monte Rosa Therapeutics

       E3泛素連接酶cereblon(CRBN)是沙利度胺的效應(yīng)蛋白。沙利度胺與CRBN結(jié)合，然后招募并降解新底物（neosubstrates，即致病蛋白），這是分子膠誘導(dǎo)的靶向蛋白降解(TPD)的早期例子。

       之所以分子膠藥物逐漸成為熱門，是由蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)作用（PPI）的特殊性決定的。

       很多疾病的病理，是由PPI所引發(fā)的，但很多蛋白質(zhì)靶標(biāo)被視作undruggable（不可成藥）。這是因?yàn)樵谶@些蛋白質(zhì)靶點(diǎn)上，沒有那些“友好受體“的深口袋結(jié)合區(qū)域，因此常規(guī)的小分子無法結(jié)合這些靶點(diǎn)，或者即便結(jié)合也無法實(shí)現(xiàn)影響致病的PPI，無從實(shí)現(xiàn)生物學(xué)功效。

       對于這些不可成藥的致病蛋白靶點(diǎn)，分子膠藥物可以通過招募E3泛素連接酶（諸如cereblon）的方式，將泛素引向目標(biāo)的致病蛋白（也稱為protein of interest，POI,或者neosubstrate），使其泛素化。

       一旦目標(biāo)蛋白被泛素化，它就被標(biāo)記為降解的目標(biāo)。遭到泛素化的目標(biāo)蛋白隨后被送入蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)中的蛋白溶酶體。在這些酶體中，目標(biāo)蛋白被降解成小的肽段，最終被分解為氨基酸，這些氨基酸可以被細(xì)胞重新利用（圖2）。

       圖2 分子膠降解劑介導(dǎo)的E3泛素連接酶Cereblon與目標(biāo)蛋白結(jié)合，引發(fā)后者泛素化并被最終降解的過程示意圖

       圖片來源：Monte Rosa Therapeutics

       將E3泛素連接酶與目標(biāo)蛋白結(jié)合在一起的過程并非想象得那么容易，并非所有蛋白質(zhì)靶標(biāo)都能輕松被泛素連接酶“捕獲”。

       作為分子膠的小分子藥物在這種情況之下應(yīng)運(yùn)而生，幫助泛素聯(lián)接酶更好地“粘附”到目標(biāo)蛋白質(zhì)上，分子膠可以促使兩種通常不會(huì)相互作用的蛋白質(zhì)聚集在一起。

       也就是說，分子膠是將目標(biāo)蛋白靶點(diǎn)和E3泛素連接酶結(jié)合在一起的媒介，通過這種介紹作用，將泛素引向致病蛋白并最終將其摧毀。

       02

       分子膠藥物管線及交易

       分子膠藥物最重要的應(yīng)用領(lǐng)域還是抗腫瘤領(lǐng)域（尤其是多發(fā)性骨髓瘤），主要上市以及管線資產(chǎn)見表1。

       表1 分子膠抗腫瘤藥物產(chǎn)品

       數(shù)據(jù)來源：Clinicaltrials.gov

       分子膠藥物交易方面，諾和諾德與Neomorph涉及分子膠藥物的交易是最近眾多類似協(xié)議中最新的一筆。

       2023年9月，基因泰克預(yù)付4700萬美元購買Orionis Biosciences的分子膠平臺(tái)，將該技術(shù)用于腫瘤學(xué)和神經(jīng)退行性疾病目標(biāo)。與Novo和Neomorph的合作模型一樣，Orionis將負(fù)責(zé)利用其分子膠平臺(tái)發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化小分子藥物，主要用于腫瘤學(xué)和神經(jīng)退行性疾病?；蛱┛素?fù)責(zé)將候選藥物納入臨床前和臨床開發(fā)?；蛱┛顺兄Z在此次交易中提供高達(dá)20億美元的資金。

       2023年4月，默沙東與維也納生物技術(shù)公司Proxygen簽訂了一份價(jià)值25.5億美元的潛在合同，涉足分子膠領(lǐng)域。在此之前，Proxygen已經(jīng)與德國的默克簽署了一份價(jià)值5.54億美元的合作協(xié)議，2020年與勃林格殷格翰也達(dá)成了合作協(xié)議。

       03

       分子膠藥物開發(fā)的新星們

       隨著靶向蛋白質(zhì)降解領(lǐng)域的開發(fā)與擴(kuò)展，分子膠已成為初創(chuàng)公司與大型制藥公司之間合作的焦點(diǎn)，正如諾和諾德、基因泰克、默沙東、BI和默克等生物制藥巨頭簽署的分子膠藥物開發(fā)協(xié)議那樣，這些擁有分子膠藥物開發(fā)平臺(tái)的初創(chuàng)公司引發(fā)了行業(yè)的重視。

       C4 Therapeutics

       總部：美國麻省沃特敦

       創(chuàng)立時(shí)間：2015年

       市值：6.7億美元

       分子膠資產(chǎn)：CFT7455

       適應(yīng)癥：多發(fā)性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤

       階段：1/2期

       C4 Therapeutics最初從Dana-Farber癌癥研究所分離出來，專注靶向蛋白質(zhì)降解領(lǐng)域。借助其專有的TORPEDO平臺(tái)，該公司開發(fā)了口服生物可利用的小分子降解藥物。

       C4 Therapeutics的平臺(tái)使其能夠獨(dú)特地設(shè)計(jì)兩種分子膠（MonoDAC降解劑）以及異雙功能降解劑（BiDAC降解劑）。

       C4 Therapeutics正在研發(fā)一款名為CFT7455的分子膠。目前正處于治療多發(fā)性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的1/2期臨床試驗(yàn)中。該分子膠以高親和力與E3連接酶Cereblon結(jié)合，靶向并降解IKZF1/3。IKZF1/3是多發(fā)性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤中癌細(xì)胞生長和存活所需的轉(zhuǎn)錄因子。2021年，CFT7455獲得FDA針對多發(fā)性骨髓瘤的孤兒藥資格認(rèn)定。

       Degron Therapeutics（達(dá)歌生物）

       總部：中國上海

       創(chuàng)立時(shí)間：2021年

       分子膠資產(chǎn)：尚無臨床資產(chǎn)

       Degron Therapeutics成立于2021年4月，總部位于上海。Degron擁有一個(gè)名為GlueXplorer的專有技術(shù)平臺(tái)。Degron目前擁有三個(gè)管線項(xiàng)目，已進(jìn)入先導(dǎo)化合物優(yōu)化階段，其中包括在多種癌癥和免疫疾病中發(fā)揮重要作用的一流靶點(diǎn)。

       Magnet Biomedicine

       總部：美國麻省波士頓

       創(chuàng)立時(shí)間：2019年

       分子膠資產(chǎn)：尚無臨床資產(chǎn)

       Magnet Biomedicine通過其TrueGlue平臺(tái)開發(fā)分子膠藥物，重點(diǎn)針對癌癥、心血管疾病和免疫疾病。

       Monte Rosa Therapeutics

       總部：美國麻省波士頓

       創(chuàng)立時(shí)間：2018年

       分子膠資產(chǎn)：MRT-2359

       適應(yīng)癥：Myc基因過度活化導(dǎo)致的實(shí)體瘤

       階段：1/2期

       總部位于波士頓的Monte Rosa Therapeutics也是一家重點(diǎn)開發(fā)分子膠藥物的小型公司。Monta Rosa利用其QuEEN平臺(tái)進(jìn)行分子膠藥物的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)。它們的主要候選藥物是MRT-2359，它誘導(dǎo)E3泛素連接酶cereblon靶向終止因子GSPT1，導(dǎo)致GSPT1后者的降解。該候選藥物針對Myc基因過度活化導(dǎo)致的實(shí)體瘤，包括肺癌。

       2022年，Monte Rosa與羅氏公司達(dá)成戰(zhàn)略合作和許可協(xié)議，發(fā)現(xiàn)和開發(fā)分子膠降解劑。根據(jù)協(xié)議，Monte Rosa將獲得5000萬美元的預(yù)付款，并有資格獲得未來可能超過20億美元的臨床前、臨床、商業(yè)和銷售里程碑付款。

       Orionis Biosciences

       總部：美國麻省Waltham

       創(chuàng)立時(shí)間：2015年

       資產(chǎn)：ORB-011（干擾素，非分子膠）

       適應(yīng)癥：實(shí)體瘤

       階段：1期

       它在2023年與基因泰克公司達(dá)成協(xié)議，開發(fā)新型小分子藥物，用于腫瘤學(xué)和神經(jīng)退行性疾病等領(lǐng)域。根據(jù)協(xié)議條款，Orionis將獲得4700萬美元的預(yù)付款，并將負(fù)責(zé)針對基因泰克指定靶點(diǎn)的分子膠的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化，而基因泰克將負(fù)責(zé)后續(xù)后期的臨床前、臨床開發(fā)、監(jiān)管等工作。

       Proxygen

       總部：奧地利維也納

       創(chuàng)立時(shí)間：2020年

       資產(chǎn)：尚無臨床資產(chǎn)

       總部維也納的分子膠公司Proxygen自2020年12月以來已與三家大型生物制藥公司（勃林格殷格翰、默克、默沙東）簽署了許可協(xié)議。除了合作項(xiàng)目外，Proxygen的內(nèi)部管線正在向臨床推進(jìn)。

       Triana Biomedicines

       總部：美國麻省萊克星頓

       創(chuàng)立時(shí)間：2019年

       資產(chǎn)：尚無臨床資產(chǎn)

       2022年，分子膠初創(chuàng)公司Triana Biomedicines獲得了1.1億美元的A輪融資。通過追求目標(biāo)優(yōu)先和合理的分子膠發(fā)現(xiàn)方法，Triana希望開發(fā)適用于廣泛治療應(yīng)用的產(chǎn)品。該公司的創(chuàng)新平臺(tái)能夠?qū)?00多種已知的E3泛素連接酶及其疾病相關(guān)靶標(biāo)進(jìn)行評估和優(yōu)先排序，以及快速探索多種化學(xué)空間以識(shí)別分子膠降解劑。