安進(jìn)的Prolia/Xgeva（denosumab，地舒單抗）是一類與RANKL（核因子κB受體活化因子配體）蛋白結(jié)合的人單克隆抗體，其通過與RANKL蛋白結(jié)合發(fā)揮作用，以防止破骨細(xì)胞分解骨骼，旨在增加骨量和強(qiáng)度，用于治療骨質(zhì)疏松癥、骨癌。
3月5日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Jubbonti注射劑作為美國許可的Prolia的可互換生物仿制藥，批準(zhǔn)Wyost注射劑作為美國許可的Xgeva的可互換生物仿制藥。兩種生物仿制藥與各自的參考藥物具有相同的劑型、給藥方案、給藥途徑和適應(yīng)癥。該產(chǎn)品也是FDA批準(zhǔn)的第一款地舒單抗生物類似藥。
并不是所有的生物類似藥都是可互換的，F(xiàn)DA指出，被批準(zhǔn)為可互換生物類似藥產(chǎn)品意味著產(chǎn)品達(dá)到了可互換的標(biāo)準(zhǔn)。
這些標(biāo)準(zhǔn)包括：
可互換的生物類似產(chǎn)品與參照產(chǎn)品生物相似；
可互換的生物類似產(chǎn)品可預(yù)期在任何給定患者中產(chǎn)生與參照產(chǎn)品相同的臨床結(jié)局；
在可互換生物類似產(chǎn)品和參照產(chǎn)品之間交替或轉(zhuǎn)換的安全性風(fēng)險或降低有效性的風(fēng)險，不大于在沒有這種交替或轉(zhuǎn)換的情況下使用參照產(chǎn)品的風(fēng)險。
本文將對地舒單抗生物仿制藥基本情況及研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。
01
藥物基本信息
1
Jubbonti（與Prolia相同）
處方劑量：1mlJubbonti含有地舒單抗60mg(60mg/mL溶液)、冰醋酸(1.021mg)、聚山梨酸酯20(0.1mg)、氫氧化鈉(0.499mg)、山梨醇(47mg)，和注射用水，pH為5.2。
適應(yīng)癥>>
絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的骨折高危女性人群；
骨質(zhì)疏松的骨折高危男性人群增加骨量；
糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松的骨折高危人群；
接受去勢治療的骨折高風(fēng)險的非轉(zhuǎn)移性前列腺癌男性患者增加骨量；
接受芳香酶抑制劑輔助治療的骨折高風(fēng)險的乳腺癌女性患者增加骨量。
2
Wyost（與Xgeva相同）
處方劑量：1.7mlWyost含有地舒單抗120mg，冰醋酸(1.85mg)，聚山梨酸酯20(0.17mg)，氫氧化鈉(0.91mg)，山梨醇(78.9mg)和注射用水，pH為5.2。
適應(yīng)癥>>
多發(fā)性骨髓瘤和實體瘤骨轉(zhuǎn)移患者骨骼相關(guān)事件的預(yù)防；
不能切除或手術(shù)可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥的成人和骨骼成熟的青少年的骨巨細(xì)胞瘤；
雙膦酸鹽療法難治的惡性腫瘤引起的高鈣血癥。
3
臨床效果
來自III期ROSALIA試驗(NCT03974100)的數(shù)據(jù)支持了FDA的批準(zhǔn)。該研究對527名患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后婦女進(jìn)行了地舒單抗生物類似藥與參考藥物(Prolia)的比較。研究受試者被隨機(jī)分配接受生物類似藥或參考藥物，治療時間長達(dá)78周。目的是在腰椎骨礦物質(zhì)密度的變化，以及藥代動力學(xué)和藥效學(xué)方面證明兩者的相似性。研究結(jié)果顯示，地舒單抗生物類似藥與參考藥物相當(dāng)。
此外，F(xiàn)DA審查了全面的臨床數(shù)據(jù)包，I/III期綜合研究結(jié)果證實，該生物仿制藥在藥代動力學(xué)、藥效學(xué)、療效、安全性和免疫原性方面，與參考藥物在各自適應(yīng)癥方面相匹配，并證明了相似性，這是用于所有適應(yīng)癥互換的基礎(chǔ)。
4
不良反應(yīng)
在臨床試驗中觀察到的Jubbonti&Wyost的副作用和不良事件與Prolia&Xgeva一致。與Prolia一樣，Jubbonti最常見的副作用是低血鈣、肌肉疼痛、普通感冒癥狀和關(guān)節(jié)炎。與Xgeva一樣，Wyost最常見的副作用是疲勞、低血磷、腹瀉、惡心、紅細(xì)胞數(shù)量降低、血小板數(shù)量降低、血鈣水平降低、背部疼痛、下肢或手部腫脹、上呼吸道感染、皮疹和頭痛。
2024年1月19日，F(xiàn)DA發(fā)布了一份藥物安全通訊更新報告，Prolia增加了一個黑框警告，警告晚期慢性腎病患者發(fā)生嚴(yán)重低鈣血癥的風(fēng)險增加。與Prolia一樣，Jubbonti在處方信息中也有一個黑框警告。
5
市場情況
原研安進(jìn)開發(fā)的地舒單抗于2010年5月首次在歐盟獲批上市。根據(jù)安進(jìn)財報，2023年Xgeva和Prolia共收入61.6億美元。不過，由于山德士正在就地舒單抗生物類似藥進(jìn)行專利訴訟，Wyost和Jubbonti目前還不能上市，山德士也未透露預(yù)期的上市時間以及其他上市細(xì)節(jié)。
02
國外研發(fā)申報情況
印度RelianceLifeSciences公司研發(fā)的R-TPR-045/DenosuRel于2022年2月1日獲得印度藥監(jiān)局(CDSCO)批準(zhǔn)，用于治療骨轉(zhuǎn)移和絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松。
SamsungBioepis公司的SB-16、Celltrion公司的CT-P41、以色列梯瓦制藥工業(yè)有限公司的TVB-009、IntasBiopharmaceuticals公司的M05BX04、匈牙利吉瑞大藥廠的RGB-14-P目前正處于Ⅲ期臨床試驗階段，開發(fā)用于治療絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松。
而Cephalon公司研發(fā)的CEP-37251因多種原因已經(jīng)于2010年11月中止了Ⅰ期臨床研究。
03
國內(nèi)上市及在研情況
2019年5月21日，安加維（英文名Xgeva）獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙的骨巨細(xì)胞瘤。2020年11月20日，安加維在中國用于預(yù)防實體瘤骨轉(zhuǎn)移及多發(fā)性骨髓瘤引起的骨相關(guān)事件（SRE）的新適應(yīng)癥上市申請，獲得國家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)。
普羅力（英文名Prolia）于2020年6月獲得NMPA批準(zhǔn)，用于骨折高風(fēng)險的絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥治療。2023年2月，普羅力獲得NMPA批準(zhǔn)，用于治療骨折高風(fēng)險的男性骨質(zhì)疏松癥。
地舒單抗在臨床應(yīng)用中的反饋較好，據(jù)沙利文預(yù)計，2030年地舒單抗在中國骨質(zhì)疏松的市場規(guī)模將達(dá)78億元。龐大的市場引來諸多藥企爭相入局，目前，國內(nèi)已有三家企業(yè)生物類似藥上市，多家企業(yè)也在積極布局。以下表中列舉了一些地舒單抗的研究進(jìn)展。
表1.部分國內(nèi)企業(yè)地舒單抗研發(fā)進(jìn)展詳情
總結(jié)
隨著阿達(dá)木單抗、利妥昔單抗、地舒單抗等各類生物類似藥在國內(nèi)獲批上市，我國生物類似藥研發(fā)已進(jìn)入高速增長階段。據(jù)沙利文預(yù)計，我國生物類似藥市場到2030年將達(dá)到589億元。
地舒單抗生物類似藥的開發(fā)，對于提高國內(nèi)患者用藥可及性、降低用藥成本具有重要作用。然而，隨著入局企業(yè)的增多，能在成本控制、產(chǎn)能提升上脫穎而出的企業(yè)才能擁有更強(qiáng)大的競爭力。
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