和黃醫(yī)藥啟動「索樂匹尼布」治療wAIHA的II/III期研究

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來源：企業(yè)公告

2024-03-22

若研究取得積極結果，有望用于支持于未來提交新藥上市申請。

3月22日，和黃醫(yī)藥(中國)有限公司今日宣布在中國啟動一項索樂匹尼布治療溫抗體型自身免疫性溶血性貧血（wAIHA）成人患者的II/III期研究的注冊階段。

在此之前，該研究的II期概念驗證階段取得了積極的數(shù)據(jù)，并與中國國家藥品監(jiān)督管理局（"國家藥監(jiān)局"）進行了溝通。若研究取得積極結果，其數(shù)據(jù)有望用于支持于未來提交新藥上市申請。溫抗體型自身免疫性溶血性貧血是一種可導致貧血的自身免疫性疾病，治療選擇非常有限。研究III期階段的首名受試者已于2024年3月20日接受首次給藥治療。

ESLIM-02研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的II/III期臨床試驗。該研究的注冊階段旨在確認索樂匹尼布治療溫抗體型自身免疫性溶血性貧血成人患者的安全性和療效。研究的主要終點為第24周時達到整體血紅蛋白應答的患者比例。該研究目前已入組21名患者，并計劃在注冊階段多納入約90名患者。研究的牽頭主要研究者為中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院張鳳奎醫(yī)生、中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院韓冰醫(yī)生和蘭州大學第二醫(yī)院張連生醫(yī)生。該項研究的其他詳情可登錄clinicaltrials.gov，檢索注冊號NCT05535933查看。

關于索樂匹尼布

索樂匹尼布是一種探索性的新型、選擇性的口服小分子脾酪氨酸激酶（"Syk"）抑制劑。Syk作為B細胞受體和Fc受體信號傳導通路中的一個關鍵蛋白，是多種亞型的B細胞淋巴瘤及自身免疫疾病的成熟治療靶點。和黃醫(yī)藥目前保留索樂匹尼布在全球的所有權利。

除了溫抗體型自身免疫性溶血性貧血以外，索樂匹尼布治療免疫性血小板減少癥的研究亦正在進行中。索樂匹尼布治療原發(fā)免疫性血小板減少癥的隨機、雙盲、安慰劑對照的ESLIM-01 中國III期研究（NCT05029635）已達到所有終點。免疫性血小板減少癥是一種導致出血風險增加的自身免疫疾病。索樂匹尼布獲國家藥監(jiān)局納入突破性治療品種用于此適應癥，其中國新藥上市申請已于2024年1月獲受理并獲納入優(yōu)先審評。一項于美國開展的劑量探索研究正在計劃中（NCT06291415）。

關于溫抗體型自身免疫性溶血性貧血 (wAIHA)& 脾酪氨酸激酶 (Syk)

自身免疫性溶血性貧血（AIHA）是一種自身免疫性疾病，是由于產(chǎn)生抗自身紅細胞的抗體，而導致紅細胞的破壞所造成的疾病。自身免疫性溶血性貧血的發(fā)病率估計為每年每十萬成人中有0.8-3.0例，患病率估計為每十萬成人中有17例，死亡率為8%-11%。[1],[2] 溫抗體型自身免疫性溶血性貧血是最常見的自身免疫性溶血性疾病，[3] 占所有成人自身免疫性溶血性貧血病例的75-80%。[4]

攜帶免疫球蛋白Fc受體（"FcR"）的巨噬細胞加速清除被抗體包裹的紅細胞被認為是溫抗體型自身免疫性溶血性貧血的致病機制。[5] FcR的激活與信號亞基FcRγ相關，F(xiàn)cRγ與其受體結合后發(fā)生磷酸化，并導致Syk的募集和激活。[6] 被激活的Syk會介導吞噬細胞中活化的FcR的下游信號傳導，導致對紅細胞的吞噬作用。[7] 此外，活化的Syk通過B細胞受體介導B淋巴細胞的激活并分化為能分泌抗體的漿細胞。[8] 因此，抑制Syk可抑制吞噬作用和減少抗體產(chǎn)生，并為溫抗體型自身免疫性溶血性貧血的治療帶來潛在幫助。

參考資料：

[1] Eaton WW, Rose NR, Kalaydjian A, Pedersen MG, Mortensen PB. Epidemiology of autoimmune diseases in Denmark. J Autoimmun. 2007; 29 (1):1-9. doi: 10.1016/j.jaut.2007.05.002.

[2] Roumier M, Loustau V, Guillaud C, et al. Characteristics and outcome of warm autoimmune hemolytic anemia in adults: new insights based on a single-center experience with 60 patients. Am J Hematol. 2014; 89 (9):E150-5. doi: 10.1002/ajh.23767.

[3] Cotran Ramzi S, Kumar Vinay, Fausto Nelson, Nelso Fausto, Robbins Stanley L, Abbas Abul K. Robbins and Cotran pathologic basis of disease. St. Louis, Mo: Elsevier Saunders; 2005. p. 637.

[4] Gehrs BC, Friedberg RC. Autoimmune haemolytic anemia. Am J Hematol. 2002; 69:258–271. doi: 10.1002/ajh.10062.

[5] Barros MM, Blajchman MA, Bordin JO. Warm autoimmune hemolytic anemia: recent progress in understanding the immunobiology and the treatment. Transfus Med Rev. 2010; 24(3):195‐210. doi: 10.1016/j.tmrv.2010.03.002.

[6] Braselmann S, Taylor V, Zhao H, et al. R406, an orally available spleen tyrosine kinase inhibitor blocks fc receptor signaling and reduces immune complex‐mediated inflammation. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 319(3):998‐1008. doi: 10.1124/jpet.106.109058.

[7] Barcellini W, Fattizzo B, Zaninoni A. Current and emerging treatment options for autoimmune hemolytic anemia. Expert Rev Clin Immunol. 2018; 14(10):857‐872. doi: 10.1080/1744666x.2018.1521722.

[8] Davidzohn N, Biram A, Stoler‐Barak L, Grenov A, Dassa B, Shulman Z. SYK degradation restrains plasma cell formation and promotes zonal transitions in germinal centers. J Exp Med. 2020; 217(3):e20191043. doi: 10.1084/jem.20191043.

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