日前，恒瑞醫(yī)藥的「氟唑帕利膠囊」和「甲磺酸阿帕替尼片」被CDE擬納入突破性治療品種，適應癥為：兩者聯(lián)合治療gBRCA突變的HER2陰性乳腺癌。
氟唑帕利（艾瑞頤®）是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一款PARP抑制劑，已在國內獲批兩項適應癥：既往經(jīng)二線及以上化療的伴有胚系BRCA突變(gBRCAm)的鉑敏感復發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌（2020.12）；鉑敏感的復發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療（2021.06）。此外，氟唑帕利單藥或聯(lián)合阿帕替尼用于晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者在一線含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療的上市申請正在國內接受審查（相關受理號為：CXHS2300070）。
甲磺酸阿帕替尼（艾坦®）是恒瑞自主研發(fā)的小分子抗血管生成靶向藥（作用靶點為VEGFR-2），目前已在國內獲批三項適應癥：既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后進展或復發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌（2014.10）；既往接受過至少一線系統(tǒng)性治療后失敗或不可耐受的晚期肝細胞癌（HCC）（2020.12）；聯(lián)合PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗一線治療晚期肝細胞癌（2023.01）。
氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼被開發(fā)用于治療gBRCA突變、HER2-乳腺癌是有理論和臨床研究支持的。研究發(fā)現(xiàn)，抗血管生成藥物可以引起腫瘤微環(huán)境缺氧，導致遺傳不穩(wěn)定性和BRCA1/2的下調，從而增強對PARP抑制劑的敏感性。既往研究也表明PARP抑制劑來聯(lián)合抗血管生成藥物可改善患者PFS。
《BMC Medicine》上發(fā)表的氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼治療晚期卵巢癌和三陰性乳腺癌的1期研究結果顯示：最高劑量下，即氟唑帕利100mg聯(lián)合阿帕替尼500mg治療組的客觀緩解率（ORR）為50%，其中gBRCA突變的患者ORR和中位無進展生存期（PFS）均優(yōu)于gBRCA野生型患者。而且，氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼治療晚期卵巢癌或三陰性乳腺癌患者安全性良好。期待氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼可以早日攻克gBRCA突變、HER2-乳腺癌。
gBRCA突變、HER2-乳腺癌治療現(xiàn)狀
據(jù)WHO最新數(shù)據(jù)，乳腺癌已取代肺癌成為全球第一大惡性腫瘤，2020年全球新增病例達226萬。BRCA1/2基因是目前已知最主要的乳腺癌易感基因，約5%-10%的乳腺癌患者攜帶BRCA基因突變。攜帶BRCA1/2基因突變的乳腺癌在臨床上表現(xiàn)出更強的侵襲性，預后相對較差。
BRCA是人體內重要的抑癌基因，主要通過同源重組修復（HRR）途徑參與DNA雙鏈斷裂修復，來“醫(yī)治”細胞內因突變而造成的遺傳物質的損傷，防治細胞癌變。BRCA突變包括胚系BRCA（gBRCA）突變和體細胞BRCA（sBRCA）突變，其中gBRCA突變來源于生殖細胞（卵子/精子），在三陰性乳腺癌（TNBC，ER-/PR-/HRE2-）和HR+/HER2-型乳腺癌患者中發(fā)生率較高。
PARP（多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）主要作用于DNA單鏈損傷修復，當雙鏈斷裂修復過程中的BRCA1、BRCA2和PALB2等蛋白所在的DNA同源重組修復（HRR）通路失效時，PARP就能接替HRR工作繼續(xù)進行DNA修復。基于“合成致死”原理，理論上PARP抑制劑可用于治療BRCA突變腫瘤。
目前，全球獲批治療gBRCA突變、HER2陰性乳腺癌的療法有限。其中阿斯利康與默沙東合作開發(fā)的PARP抑制劑奧拉帕利（Lynparza）于2018年1月被FDA批準用于治療攜帶gBRCA基因突變、HER2-轉移性乳腺癌。此外，該藥還于2022年3月被FDA批準單藥或聯(lián)合內分泌治療用于既往接受過新輔助或輔助化療的gBRCA1/2突變的HER2-早期高危乳腺癌成人患者的輔助治療。輝瑞PARP抑制劑他拉唑帕利（Talzenna）于2018年10月被FDA批準用于治療gBRCA突變、HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌。
遺憾的是，上述兩款藥物均未在國內獲批治療gBRCA突變、HER2-乳腺癌。不過奧拉帕利單藥或聯(lián)合內分泌療法用于既往接受過新輔助或輔助化療的gBRCA1/2突變、HER2-早期高危乳腺癌成人患者輔助治療的上市申請正在國內接受優(yōu)先審查。
此外，國內還有多款PARP抑制劑被開發(fā)用于治療gBRCA突變、HER2-乳腺癌，如天士力的TSL-1502、百濟神州的帕米帕利、上海藥物研究所的希明哌瑞。
其中TSL-1502是天士力帝益藥業(yè)開發(fā)的一款PARP抑制劑，對多種BRCA1/2突變的人腫瘤裸小鼠皮下移植模型有明顯療效，并且對BRCA野生型腫瘤明顯增效其他細胞毒藥物（卡鉑、伊立替康）的抗腫瘤作用。而且，TSL-1502體內、體外活性總體上與奧拉帕利相當。目前，TSL-1502針對gBRCA突變、HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌的臨床試驗已進入2期。
帕米帕利是一種PARP1和PARP2的強效、選擇性抑制劑，已于2021年5月在國內被批準用于治療既往經(jīng)過二線及以上化療的伴gBRCA突變的復發(fā)性晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌。已公布的帕米帕利治療攜帶gBRCA突變晚期或轉移性TNBC和HR+/HER2-乳腺癌的開放標簽、單臂2期臨床研究BGB-290-201數(shù)據(jù)顯示：TNBC隊列中，獨立評審委員會(IRC)評估的客觀反應率（ORR）為38.2%，中位緩解持續(xù)時間(mDoR)為7.0個月，中位無進展生存期(mPFS)為5.5個月，中位總生存期(mOS)為17.1個月；HR+/HER2-隊列中，IRC評估的ORR為61.9%，mDoR為7.5個月，mPFS為9.2個月，mOS未達到。
而且，TNBC的ORR亞組分析顯示，既往接受化療線數(shù)較少的患者ORR更高：帕米帕利一線治療患者的ORR達到66.7%；帕米帕利二線治療患者ORR的為34.5%； 帕米帕利三線治療患者的ORR為9.1%。同時，與使用過鉑類患者相比，未使用過鉑類患者有更高的ORR：既往未接受鉑治療的患者ORR達到50.0%，既往接受鉑治療的患者ORR為24.0%。
安全性方面，帕米帕利治療乳腺癌最常見的≥3級治療相關TEAE是血液學不良事件，包括貧血、白細胞計數(shù)水平下降和中性粒細胞計數(shù)水平下降等，發(fā)生率與其他PARP抑制劑相一致，整體安全可控。
BGB-290-201研究是首 個公布PARP抑制劑專門針對中國乳腺癌患者療效和安全性數(shù)據(jù)的臨床研究，已公布的數(shù)據(jù)也算積極，帕米帕利未來或成為我國攜帶gBRCA突變晚期或轉移性TNBC和HR+/HER2-乳腺癌患者的新選擇。不過筆者疑惑的是，自2021年該研究數(shù)據(jù)公布后，帕米帕利在該適應癥上未再公布新進展。
總結
隨著下一代測序技術（NGS）的發(fā)展，BRCA基因檢測更加便捷和準確。乳腺癌NCCN指南2022.v4版推薦對所有復發(fā)或轉移性乳腺癌患者行胚系BRCA1/2突變評估，以確定適合接受PARP抑制劑治療的患者。目前，全球獲批治療攜帶gBRCA基因突變、HER2-乳腺癌的PARP抑制劑僅有奧拉帕利和他拉唑帕利。
目前，國內還未有PARP抑制劑獲批治療攜帶gBRCA突變、HER2-乳腺癌，該領域還存在很大未滿足的市場需求。從目前相關藥物進度來看，阿斯利康的奧拉帕利有望在國內率先獲批。
恒瑞醫(yī)藥開發(fā)氟唑帕利聯(lián)合阿帕替尼治療攜帶gBRCA基因突變、HER2-乳腺癌有望給藥企在該領域開發(fā)性藥物組合帶來新思路。目前全球已有多款CDK4/6抑制劑被開發(fā)用于治療HR+/HER-乳腺癌、Trop-2靶向ADC、PD-1/L單抗被批準用于治療TNBC，或許PARP抑制劑可以聯(lián)合更多類型藥物治療攜帶gBRCA突變、HER2-乳腺癌。
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