悲喜并存，四代EGFR抑制劑——黑暗中的一絲曙光！

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作者：五月來源：藥渡

2024-03-28

奧希替尼是目前臨床上使用最廣泛的EGFR靶向藥，是EGFR突變NSCLC患者的一線療法，2023年全球銷售額達到57.99億美元，但奧希替尼不可避免遇到耐藥問題。

四代EGFR抑制劑因可靶向C797S等突變而備受關注，然而四代EGFR抑制劑的開發(fā)并不順利，BLU-945和BBT-176公布的臨床數(shù)據(jù)都不理想，試驗被暫停或終止，國內(nèi)首個進入臨床開發(fā)的第四代EGFR抑制劑TQB3804曾計劃招募30例患者，然而至今仍未公布臨床動態(tài)和結(jié)果。

黑暗中仍然迎來一絲曙光，可靶向多種突變類型的四代EGFR抑制劑BDTX-1535臨床進展順利，正在開展非小細胞肺癌和膠質(zhì)母細胞瘤臨床試驗。

藥物開發(fā)九死一生，后奧希替尼時代巨大的市場前景吸引無數(shù)企業(yè)前仆后繼，如翰森、齊魯、貝達和正大天晴等，市場競爭激烈。

EGFR抑制劑易引起耐藥

EGFR位于7號染色體上，該染色體由28個外顯子組成。EGFR由細胞外結(jié)構(gòu)域、疏水性跨膜結(jié)構(gòu)域（TM結(jié)構(gòu)域）、近膜結(jié)構(gòu)域（JM結(jié)構(gòu)域）、結(jié)合配體的細胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域和C末端組成（圖1）[1]。

EGFR是一個易突變蛋白，常見的EGFR依賴性耐藥突變位點包括L858R、T790 M和C797S等突變。

EGFR抑制劑的開發(fā)已發(fā)展到第四代，前三代在臨床上得到廣泛應用。第一代和第二代抑制劑可靶向Del19、L858R等野生突變，但會產(chǎn)生EGFR-T790M耐藥突變，第三代抑制劑如奧希替尼可以克服該突變，但是第三代抑制劑也會引起耐藥機制，包括C797S突變、G724S突變、MET擴增、HER2擴增、RAS/MAPK通路突變等，仍需新的藥物來克服這些耐藥問題。

EGFR分子結(jié)構(gòu)域示意圖

圖1. EGFR分子結(jié)構(gòu)域示意圖

四代EGFR抑制劑主要用于對抗奧希替尼耐藥，特別是C797S耐藥突變，研發(fā)策略上主要通過開發(fā)靶向C797S、T790M/C797S、ex19del/T790M/C797S和/或L858R/T790M/C797S藥物來實現(xiàn)。

悲：BLU-945臨床試驗暫停

BLU-945是由美國Blueprint公司研發(fā)的一款口服、高選擇性第四代EGFR抑制劑，可以靶向常見EGFR突變（L858R，ex19del）、T790M和C797X耐藥突變，而對EGFR野生型（EGFR WT）具有選擇性。

臨床前細胞研究結(jié)果顯示：對導致奧希替尼耐藥的19del/L858R+T790M+C797S三重突變抑制活性BLU-945強于奧希替尼和吉非替尼，但對單獨19del突變抑制活性BLU-945弱于吉非替尼和奧希替尼[2]。

2023年ASCO會議上，Elamin等人公布了BLU-945的一項關鍵I/II期SYMPHONY研究結(jié)果：在≥400 mg/d劑量下第15天ctDNA檢測結(jié)果顯示，90%、85%和70%的EGFR T790M、C797S和L858R突變患者中觀察到ctDNA減少，顯示強大的靶向EGFR活性。在≥400 mg/d時，48%有腫瘤縮小，包括部分緩解（PRs）[3]。

BLU-945單藥治療結(jié)果顯示：第15天的ctDNA檢測時，絕大多數(shù)患者的T790M和C797X（主要為C797S）突變豐度下降（圖2）；能夠觀察到患者腫瘤體積縮小，其中2例患者達到了部分緩解，此次觀察到臨床獲益有限，Blueprint解釋可能是由于晚期疾病異質(zhì)性和脫靶耐藥性導致的。

BLU-945單藥治療效果

圖2. BLU-945單藥治療效果

BLU-945聯(lián)合奧希替尼治療結(jié)果顯示：第15天的ctDNA檢測時，絕大多數(shù)患者的T790M和C797X（主要為C797S）突變豐度下降；在持續(xù)的劑量遞增中，在以奧希替尼作為最后治療線治療的患者中，觀察到腫瘤縮小的情況，包括4例確診的PR（圖3）。

BLU-945聯(lián)合奧希替尼治療效果

圖3. BLU-945聯(lián)合奧希替尼治療效果

然而高劑量BLU-945組（400-600mg/天）患者中出現(xiàn)12例劑量限制性毒性，主要是肝功能異常，聯(lián)合治療組起效劑量高過限制性毒性劑量，限制它的臨床使用。

基于此，在2024年第42屆摩根大通醫(yī)療保健年會上，Blueprint宣布不再投資BLU-945，雖然公司還說可能將BLU-945對外授權(quán)，但也意味著這種針對C797S的第四代EGFR-TKI的臨床研究將陷入長時間停滯[2]。

喜：BDTX-1535臨床進展順利

BDTX-1535是由Black Diamond Therapeutics研發(fā)的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透劑第四代不可逆（共價）EGFR抑制劑，可靶向第三代EGFR TKI獲得性和內(nèi)在耐藥性突變，對EGFR WT有選擇性，同時有很好的滲腦作用（圖4）[4,5]。

BDTX-1535抑制多種EGFR突變

圖4. BDTX-1535抑制多種EGFR突變

2023年6月27日，Black Diamond公布了 BDTX-1535治療EGFR突變NSCLC患者的1期初步臨床數(shù)據(jù)：在12例可評估患者中，5例經(jīng) RECIST 1.1 確認實現(xiàn)了放射學部分緩解，另有1名患者表現(xiàn)出未經(jīng)證實的PR等待確認，而其余6名患者病情穩(wěn)定，客觀緩解率（ORR）達到50%，疾病控制率（DCR）為100%（圖5）。

受此消息影響該公司股價大漲，從1.85美元漲到5.77美元，最高漲到6.18美元，截至到6月28日收盤價5.43美元，暴漲約3倍。

用治療劑量的BDTX-1535后在可評估NSCLC患者的RECIST1.1放射學反應

圖5. 用治療劑量的BDTX-1535后在可評估NSCLC患者的RECIST1.1放射學反應

2023年10月，Black Diamond在歐洲癌癥研究與治療組織-美國國家癌癥研究所-美國癌癥研究協(xié)會（EORTC-NCI-AACR）分子靶點和癌癥治療研討會上展示了BDTX-1535在NSCLC患者中的1期臨床試驗劑量遞增試驗的最新臨床數(shù)據(jù)。

該項試驗包括 27 名晚期/轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者的臨床數(shù)據(jù)，這些患者每天接受一次劑量，范圍為25mg至400mg。研究結(jié)果表明，在同時表達獲得性耐藥性C797S和非經(jīng)典驅(qū)動性EGFR突變的NSCLC患者中，BDTX-1535具有良好的耐受性和持久的反應（圖6）。

BDTX-1535在NSCLC 患者中具有很好的療效