近日，日本Sosei Group Corporation宣布，已從葛蘭素（GSK）手中重新獲得HTL0027477（原GSK4381406）的全部所有權(quán)，至此GSK正式退出炎癥性腸?。↖BD）賽道。

       其實(shí)，GSK并不是第一個(gè)退出IBD的MNC，或許也不會(huì)是最后一個(gè)。

       去年6月，阿斯利康也同樣宣布停止brazikumab治療IBD的臨床開發(fā)項(xiàng)目。根據(jù)公開信息，葛蘭素和阿斯利康放棄IBD管線的原因如出一轍，即與開發(fā)進(jìn)度和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局有關(guān)。

       那么IBD賽道到底有何種力量，竟讓葛蘭素和阿斯利康接連放棄？

       四大制劑

       全球IBD市場(chǎng)75%份額

       IBD主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D）。其發(fā)病機(jī)制可能與遺傳、免疫功能障礙、腸道菌群紊亂和腸黏膜屏障被破壞等因素有關(guān)，但具體病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，這也導(dǎo)致其至今尚無(wú)能夠治愈的藥物出現(xiàn)。

       現(xiàn)階段IBD的治療手段上，主要分為藥物治療和手術(shù)治療兩種。前者為臨床上常用的干預(yù)方式，即通過藥物緩解癥狀，延緩患者的疾病進(jìn)展，降低患者住院、手術(shù)、癌變、死亡等風(fēng)險(xiǎn)，藥物包括氨基水楊酸、皮質(zhì)類固醇激素、免疫抑制劑、生物制劑、小分子抑制劑這幾大類，但效果并不能滿足臨床需求。

       1998年，靶向TNF-α的英夫利西單抗在美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療難治性CD患者，自此，生物制劑治療IBD開始走進(jìn)大眾視野，之后又繼續(xù)有了阿達(dá)木單抗獲FDA批準(zhǔn)用于治療UC/CD適應(yīng)癥后，IBD才正式進(jìn)入了“生物制劑”時(shí)代。

       與傳統(tǒng)藥物治療相比，生物制劑在誘導(dǎo)和維持IBD臨床緩解，促進(jìn)黏膜愈合方面療效具有優(yōu)勢(shì)，英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗之后，臨床針對(duì)IBD生物制劑的研發(fā)也逐漸火熱，不斷有新的TNF?α單抗、不同靶點(diǎn)的生物制劑和小分子藥物被批準(zhǔn)用于CD/UC的治療，延續(xù)至今，已有13種治療IBD的生物制劑和小分子藥物在全球范圍內(nèi)獲批上市。

       已獲批IBD適應(yīng)癥的藥物

       數(shù)據(jù)來(lái)源：公開數(shù)據(jù)整理

       如今，生物制劑及小分子藥物早已超越傳統(tǒng)藥物成為主流，上市的藥物中，英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、烏司奴單抗和維得利珠單抗這四種產(chǎn)品占全球IBD市場(chǎng)份額的75%。

       最新數(shù)據(jù)，當(dāng)前全球IBD市場(chǎng)規(guī)模已增加至180億美元，2023年英夫利昔單抗全年銷售額18.39億美元，阿達(dá)木單抗銷售144.05億美元，烏司奴單抗銷售105.58億美元。

       另外，小分子抑制劑特別是JAK抑制劑以藥效好、起效快，近兩年也開始崛起，以烏帕替尼為代表的第二代JAK抑制劑2019年在美國(guó)獲批用于治療IBD，2022年在中國(guó)上市，2023年僅上半年全球銷售額已超過16億美元，2023年全年銷售近40億美元，增長(zhǎng)約為60%。

       而從企業(yè)層面上看，IBD生物及小分子藥物市場(chǎng)集中度較高，強(qiáng)生、艾伯維、武田三家占據(jù)大部分市場(chǎng)份額。不過，據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院發(fā)布的IBD免疫學(xué)綜述，大約有1/3的患者對(duì)生物制劑療法沒有反應(yīng)，另外約1/2初始治療有效的患者會(huì)發(fā)生“繼發(fā)性反應(yīng)喪失”現(xiàn)象，類似于抗生素的“耐藥”。

       目前IBD患者仍有著巨大的未滿足臨床需求，這也給熱切地希望切入IBD賽道的后來(lái)者留下一些掘金的機(jī)會(huì)，即研發(fā)更有效、更安全的新藥物和新治療方法或許能彎道超車。

       新星潛力靶點(diǎn)

       競(jìng)爭(zhēng)格局已清晰

       近幾年，IBD新興靶點(diǎn)和療法的藥物研發(fā)是全球的熱門方向之一，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球已公布的研發(fā)項(xiàng)目超過1000項(xiàng)，相關(guān)靶點(diǎn)近400個(gè)，主要涉及JAK、TL1A、IL?23、S1P、DHODH 、PDE、TLR9、IL?6、IL?36、GCPII、PAI-1等。

       在這些靶點(diǎn)中，IL-23、JAK、S1P、TL1A這幾個(gè)靶點(diǎn)的賽道上早已聚集了一眾玩家。除已上市產(chǎn)品，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，在IBD領(lǐng)域，全球還有超20款JAK抑制劑、近10 款S1P受體調(diào)節(jié)劑、10余款I(lǐng)L-23抑制劑進(jìn)入臨床階段。

       進(jìn)展較快的有強(qiáng)生的IL-23抑制劑Guselkumab，目前已于今年3月向FDA遞交了Guselkumab的補(bǔ)充生物制品許可申請(qǐng)（sBLA），用于治療中重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎（UC）成人患者。

       另外，恒瑞醫(yī)藥的JAK抑制劑艾瑪昔替尼、吉利德的JAK抑制劑非戈替尼、禮來(lái)的1L-23抑制劑Mirikizumab處在臨床Ⅲ期，輝瑞的S1P 受體調(diào)節(jié)劑Etrasimod 用于治療UC在去年10月獲 FDA 批準(zhǔn)上市，用于CD適應(yīng)癥的實(shí)驗(yàn)?zāi)壳斑M(jìn)入臨床Ⅱ/Ⅲ期。

       很明顯，IBD領(lǐng)域熱門靶點(diǎn)的新藥研究不僅涉及管線多，且同時(shí)后期管線數(shù)量也是驚人，在該領(lǐng)域范圍內(nèi)留給后來(lái)的機(jī)會(huì)儼然不多，尋找更有潛力的靶點(diǎn)或成破局關(guān)鍵。

       2023年4月，默沙東以總交易額108億美元收購(gòu)Prometheus Biosciences獲得其核心管線TL1A抗體PRA023，讓TL1A靶點(diǎn)一時(shí)間備受矚目。之后，多家制藥巨頭們紛紛效仿加碼TL1A。

       2023年7月，羅氏與Roivant Sciences達(dá)成合作協(xié)議，以超70億美元的價(jià)格收購(gòu)TL1A抗體RVT-3101；

       2023年10月，賽諾菲以總金額15億美元從Teva手里引進(jìn)用于治療IBD的TL1A單抗TEV'574；

       2023年全球IBD領(lǐng)域的4筆大額重磅交易中，其中3筆均出自TL1A靶點(diǎn)，足見其受重視程度。

       2023年IBD領(lǐng)域主要的BD

       數(shù)據(jù)來(lái)源：公開數(shù)據(jù)整理

       有研究表明，作為TNF超家族成員之一，TL1A抗體可以阻斷DR3受體轉(zhuǎn)導(dǎo)下游信號(hào)參與免疫調(diào)節(jié)，能獨(dú)立地介導(dǎo)炎癥和纖維化。不止于IBD市場(chǎng)，TL1A抗體的特性還可以擁有更大的延展空間，可以用于治療包括IBD在內(nèi)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)紅斑狼瘡或器官性纖維化等疾病，這正是TL1A備受MNC青睞的原因。

       據(jù)華創(chuàng)證券研報(bào)顯示，目前IBD 領(lǐng)域 TL1A 單抗的競(jìng)爭(zhēng)格局已經(jīng)清晰，默沙東（PRA023）、羅氏（RVT-3101）與賽諾菲（TEV-48574）已提前捕捉到新機(jī)遇，快速卡位，形成三足鼎立趨勢(shì)。

       圖片來(lái)源：華創(chuàng)證券

       小結(jié)

       回看葛蘭素退回的藥物GSK4381406，雖理論上依舊是一種 first-in-class 口服 GPR35 激動(dòng)劑，但從GSK被授權(quán)的2020年至今，幾年過去，才堪堪進(jìn)入人體試驗(yàn)階段，與當(dāng)下的IBD其他在研藥物相比，研發(fā)進(jìn)度和靶點(diǎn)優(yōu)勢(shì)似乎都不怎么凸顯。

       至于阿斯利康放棄的IL-23單抗Brazikumab，其早在10年前就已立項(xiàng)，由于全球性事件影響，Brazikumab的開發(fā)進(jìn)度被迫延緩，且臨床進(jìn)度著實(shí)緩慢，面對(duì)該領(lǐng)域5款I(lǐng)L-23抑制劑獲批上市，且Brazikumab落后多款在研新藥的情況下，壯士斷臂也是情理之中。

       據(jù)Evaluate Pharma預(yù)測(cè)，2028年全球自免藥物市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到1400億美元，其中IBD藥物市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到280億美元，占據(jù)20%的市場(chǎng)份額。但面對(duì)競(jìng)爭(zhēng)日益焦灼的情況，或許還會(huì)有更多差異化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)不明顯的產(chǎn)品被棄。

       近幾年各大藥企都在聚焦核心競(jìng)爭(zhēng)力，研發(fā)新藥沒有必要一條路走到黑，知難而退，及時(shí)止損可能是一種更好的選擇。