3月26日，安斯泰來宣布其Claudin18.2抗體Zolbetuximab（Vyloy）在日本獲批上市，獲批適應(yīng)癥為晚期胃癌。此次獲批，標(biāo)志著Zolbetuximab成為全球首 個也是唯一一個獲得監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)的CLDN18.2靶向治療藥物。
圖片來源：安斯泰來官網(wǎng)
兩項研究力證
Zolbetuximab獲批是基于SPOTLIGHT和GLOW兩項Ⅲ期臨床研究的結(jié)果。
GLOW研究：zolbetuximab聯(lián)合CAPOX的Ⅲ期臨床研究
SPOTLIGHT研究：zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6（Spotlight研究）的Ⅲ期臨床研究
GLOW和SPOTLIGHT研究是安斯泰來胃癌藥物開發(fā)計劃的關(guān)鍵組成部分，該計劃針對局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處腺癌患者的治療需求開展研究，研究開發(fā)包括zolbetuximab在內(nèi)的靶向治療方案。
GLOW研究評估了Zolbetuximab+ CAPOX（聯(lián)合化療方案，包括卡培他濱和奧沙利鉑）與安慰劑+CAPOX的比較。SPOTLIGHT研究評價了Zolbetuximab+mFOLFOX6（聯(lián)合化療方案，包括奧沙利鉑、亞葉酸和氟尿嘧啶）與安慰劑+mFOLFOX6的比較。兩項試驗均達(dá)到了主要終點無進(jìn)展生存期（PFS），以及關(guān)鍵次要終點總生存期（OS）。
Zolbetuximab與mFOLFOX6或CAPOX聯(lián)合治療中最常見的≥20%不良事件（TEAE）為惡心、嘔吐、食欲下降、中性粒細(xì)胞減少和體重減輕。在臨床試驗中，不良反應(yīng)通過止吐藥、劑量中斷和輸注速率調(diào)整進(jìn)行管理。
在SPOTLIGHT和GLOW中，約38%的篩查患者中顯示CLDN18.2陽性。CLDN18.2陽性定義為≥75%的腫瘤細(xì)胞顯示中度至強膜性CLDN 18染色，應(yīng)由具有使用獲批體外診斷劑或醫(yī)療器械的充分經(jīng)驗的病理學(xué)家或?qū)嶒炇掖_認(rèn)。安斯泰來與羅氏診斷合作開發(fā)了新批準(zhǔn)的VENTANA ? CLDN18（43-14A）RxDx檢測試劑盒（一種IHC伴隨診斷檢測），用于識別可能符合VYLOY治療條件的患者。
安斯泰來免疫腫瘤學(xué)開發(fā)主管 Moitreyee Chatterjee-Kishore 博士在公司的一份新聞稿中說，Zolbetuximab標(biāo)志著胃癌治療新時代的到來。據(jù)安斯泰來公司稱，胃癌是日本致死率第三高的癌癥。
Zolbetuximab在日本本土的獲批之路相對順?biāo)欤诤Ｍ獾年J關(guān)之路卻充滿了荊棘。
曾遭FDA拒批
Claudin 18.2靶點成名于2016ASCO大會，全球藥企的研發(fā)熱情迅速被點燃。當(dāng)時處于Ⅱ期臨床階段的Zolbetuximab被嗅覺敏銳的安斯泰來看上，并斥資14億美元收購Ganymed，將Zolbetuximab收入囊中。
安斯泰來接手后，Zolbetuximab的研發(fā)順利推進(jìn)，2022年11月和12月，安斯泰來接連公布Zolbetuximab的兩項關(guān)鍵性Ⅲ期臨床SPOTLIGHT和GLOW的實驗數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示其與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合使用，可以延長CLDN18.2晚期胃癌或胃食管交界癌患者的生存期，臨床數(shù)據(jù)振奮人心。
FDA基于卓越的數(shù)據(jù)，2023年7月授予了Zolbetuximab用于一線治療不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性、HER2陰性、胃或胃食管交界處 (GEJ) 患者的優(yōu)先審批資格，目標(biāo)行動日期定為2024年1月12日。
但安斯泰來等來的確是FDA的一紙拒批通告。
2024年1月9日，安斯泰來收到了FDA發(fā)出的關(guān)于zolbetuximab審批的完整回復(fù)函，暫時拒絕批準(zhǔn)上市。
在CRL信函中，F(xiàn)DA指出了zolbetuximab第三方生產(chǎn)工廠未解決的缺陷，表示不能在原定的PDUFA日期前批準(zhǔn)該藥上市。其中，F(xiàn)DA未對zolbetuximab的臨床數(shù)據(jù)提出任何疑問，但也沒有要求安斯泰來開展額外的臨床試驗。
安斯泰來對此表示，這些生產(chǎn)缺陷不會造成任何安全性和有效性數(shù)據(jù)的隱患，公司正在與FDA和第三方制造商密切溝通合作，以盡快解決該生產(chǎn)缺陷。
雖暫時折戟于FDA，但安斯泰來已先后在中國和歐洲提交Zolbetuximab的上市申請，且此次在日本獲批上市，成為全球首 款。
小 結(jié)
Claudin18.2靶點潛力巨大，全球多家企業(yè)圍繞Claudin18.2還進(jìn)行了多個技術(shù)路線開發(fā)。國內(nèi)方面，以信達(dá)為首，對Claudin18.2展開全方布局，信達(dá)4種Claudin18.2靶向藥全部進(jìn)入臨床，覆蓋單抗、雙抗、ADC和CAR-T。除此之外，科濟生物、石藥集團、齊魯制藥、禮新醫(yī)藥至少都擁有2種（及以上）技術(shù)路線的Claudin18.2靶向藥。阿斯利康、默沙東等跨國巨頭也紛紛出手從國內(nèi)引進(jìn)Claudin18.2潛力管線。未來期待有更多的Claudin18.2靶向藥問世，造福全球患者。
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