人類(lèi)百年不遇的COVID疫情，讓全球經(jīng)濟(jì)社會(huì)被迫按下暫停鍵。生物技術(shù)公司、制藥巨頭、和全球科學(xué)家們齊心協(xié)力，在極短的時(shí)間內(nèi)開(kāi)發(fā)出了基于mRNA技術(shù)的疫苗，有效抵御了病毒傳播，尤其是重癥，結(jié)束了COVID大流行。在這樣短時(shí)間內(nèi)，各路頂 尖科學(xué)家齊頭并進(jìn)，集中一切可用資源，都是為了攻克人類(lèi)共同的敵人。而在這颶風(fēng)之眼中，mRNA技術(shù)呈幾何跳躍式發(fā)展，提前數(shù)年進(jìn)入大范圍臨床應(yīng)用，也使LNP脂質(zhì)納米顆粒遞送技術(shù)來(lái)到了舞臺(tái)中央，到目前為止，多家公司于LNP相關(guān)領(lǐng)域布置專(zhuān)利已到X余個(gè)。

       *圖片為ROTHWELL FIGG律所2023年整理的各家公司獲得的LNP相關(guān)專(zhuān)利數(shù)量統(tǒng)計(jì)

       技術(shù)的進(jìn)步，產(chǎn)品的廣泛使用，為巨頭們帶來(lái)了回報(bào)，據(jù)SOMO（跨國(guó)公司研究中心）估算，僅在2021和2022兩年間，全球COVID預(yù)防和治療市場(chǎng)的總利潤(rùn)接近驚人的900億美金，僅輝瑞公司的 COVID-19相關(guān)產(chǎn)品就創(chuàng)造了 350 億美元的凈利潤(rùn)。BioNTech 和 Moderna 各賺了至少200 億美元！

       在mRNA疫苗如此巨額的收入規(guī)模背后，全球各大巨頭也不可避免的陷入兵荒馬亂的專(zhuān)利爭(zhēng)奪戰(zhàn)。2024年3月，PTAB表示支持BioNTech和Pfizer對(duì)Moderna發(fā)起的專(zhuān)利挑戰(zhàn)。再一次將圍繞LNP和mRNA技術(shù)的專(zhuān)利之爭(zhēng)推到了風(fēng)口浪尖。

       *圖片來(lái)源于ROTHWELL FIGG律所 https://www.rfemerge.com/2022/08/24/the-current-mrna-lnp-patent-litigation-landscape/

       亞伯拉罕林肯曾經(jīng)說(shuō)過(guò)：The patent system has added the fuel of interest to the fire of genius。專(zhuān)利系統(tǒng)給天才之火澆上了利益之油。

       *據(jù)PatSnap數(shù)據(jù)，mRNA和LNP技術(shù)專(zhuān)利申請(qǐng)數(shù)量在2018-2023年間飛速增長(zhǎng)，目前已有近萬(wàn)件。

       *網(wǎng)絡(luò)圖片

       其中，像Moderna，Alnylam，Pfizer/BioNTech等也是最主要的領(lǐng)先者。他們之間的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，如圖一可見(jiàn)一斑。

       *圖一來(lái)自ROTHWILl FIGG律所2023年9月針對(duì)LNP/mRNA專(zhuān)利爭(zhēng)奪進(jìn)行的梳理

       專(zhuān)利之爭(zhēng)的發(fā)展過(guò)程

       2022年8月26日，Moderna在美國(guó)馬薩諸塞州地區(qū)法院和德國(guó)杜塞爾多夫地區(qū)法院，對(duì)輝瑞和BioNTech提起了專(zhuān)利侵權(quán)訴訟。Moderna的訴訟涉及三項(xiàng)專(zhuān)利，似有證據(jù)表明輝瑞和BioNTech非法復(fù)制了mRNA化學(xué)修飾，特別是N1-甲基假尿嘧啶（m1ψ）——可以避免mRNA疫苗在人體產(chǎn)生不良免疫反應(yīng)的mRNA化學(xué)修飾技術(shù)。

       螳螂捕蟬，黃雀在后。同年，Moderna也收到了Alnylam、Arbutus和Genevant的起訴，這些公司指控Moderna銷(xiāo)售的Spikevax疫苗產(chǎn)品侵犯其專(zhuān)利，并向其索賠；輝瑞和BioNTech則受到了Alnylam、CureVac和Moderna的起訴，亦涉及多項(xiàng)專(zhuān)利的侵權(quán)。

       時(shí)間來(lái)到2023年4月，Arbutus和Genevant在美國(guó)新澤西州地區(qū)法院就關(guān)于生產(chǎn)和銷(xiāo)售的Comirnaty COVID疫苗侵犯五項(xiàng)專(zhuān)利，對(duì)輝瑞和BioNTech提起訴訟，涉及mRNA-LNP的處方組成、生產(chǎn)工藝、遞送技術(shù)和使用方法。5月份，Alnylam公司第三次在特拉華州起訴輝瑞和Moderna，聲稱(chēng)這些公司在LNP技術(shù)方面侵犯了其專(zhuān)利權(quán)。

       硝煙彌漫中，輝瑞的藥物遞送戰(zhàn)略伙伴Acuitas又進(jìn)一步把水?dāng)嚋?，Acuitas起訴了Arbutus和Genevant，但是它的訴訟情況與其他訴訟不同。Acuitas所提起的是申請(qǐng)宣告性判決（Declaratory Judgment）的訴訟。

       此前，Arbutus聲稱(chēng)Moderna侵犯了其專(zhuān)利，Acuitas認(rèn)為，它需要通過(guò)宣告性判決來(lái)證明輝瑞的疫苗沒(méi)有侵權(quán)，否則，Arbutus的起訴威脅Acuitas繼續(xù)許可其LNP技術(shù)的能力。因此，Acuitas正通過(guò)尋求關(guān)于Arbutus擁有的九項(xiàng)專(zhuān)利的宣告性判決救濟(jì)（其中包括Arbutus正在針對(duì)Moderna起訴的專(zhuān)利），從而讓法院判決認(rèn)定其不侵犯Arbutus的任何專(zhuān)利。

       如果還算小的player，也就是圖二所指的Emerging Companies & New Entrants那更是令人眼花繚亂。但這也更展示出LNP和mRNA領(lǐng)域的火熱程度，未來(lái)潛力仍如星辰大海，無(wú)可限量。

       *圖二來(lái)自ROTHWILl FIGG律所2023年9月針對(duì)LNP/mRNA專(zhuān)利爭(zhēng)奪進(jìn)行的梳理

       巨頭斗爭(zhēng)大戲，mRNA技術(shù)專(zhuān)利鹿死誰(shuí)手，直到今天，仍然是迷霧重重。2024年3月，美國(guó)專(zhuān)利審判上訴委員會(huì)（PTAB）同意審查由競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手輝瑞（Pfizer）和BioNTech所挑戰(zhàn)的兩項(xiàng)Moderna COVID-19疫苗專(zhuān)利。PTAB批準(zhǔn)了輝瑞和BioNTech的請(qǐng)?jiān)?，進(jìn)行了專(zhuān)利的當(dāng)事人審查，并表示挑戰(zhàn)者（輝瑞和BioNTech）已經(jīng)表明了這些專(zhuān)利權(quán)利無(wú)效的合理可能性，內(nèi)容如下:

       01

       Moderna起訴輝瑞和BioNTech侵犯其三項(xiàng)專(zhuān)利。

       02

       輝瑞和BioNTech則認(rèn)為Moderna的專(zhuān)利擁有廣泛的權(quán)利，由于先前的技術(shù)，包括2013年的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)和其他先前的技術(shù)，因此無(wú)效。

       03

       Moderna反對(duì)審查，表示同樣的無(wú)效性立場(chǎng)已在地方法院案件中提出。

       04

       然而，PTAB認(rèn)為輝瑞和BioNTech提出的論點(diǎn)更具有說(shuō)服力。

       05

       Moderna對(duì)其專(zhuān)利的有效性保持信心，并致力于繼續(xù)保護(hù)其知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

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       可以預(yù)見(jiàn)，這場(chǎng)專(zhuān)利大戰(zhàn)將持續(xù)數(shù)年之久，對(duì)于行業(yè)影響極其深遠(yuǎn)。這場(chǎng)紛爭(zhēng)同時(shí)也為N1 Life 這樣的新型藥物遞送企業(yè)敲響了警鐘，提供了前車(chē)之鑒，負(fù)責(zé)專(zhuān)利和科學(xué)的團(tuán)隊(duì)必須前瞻性地制定并實(shí)施有效的策略和手段，以保護(hù)專(zhuān)利技術(shù)和未來(lái)的商業(yè)權(quán)利。N1 Life的ChARLS遞送技術(shù)，可以實(shí)現(xiàn)生物大分子(例如mRNA，DNA等)及基因編輯器(例如CRISPR)在體內(nèi)選擇性的遞送；運(yùn)用創(chuàng)新的分子轉(zhuǎn)運(yùn)技術(shù)，N1 Life可以推動(dòng)藥物遞送技術(shù)的革新，加速全品類(lèi)藥物的創(chuàng)新研發(fā)，可廣泛用于開(kāi)發(fā)CGT領(lǐng)域的新型療法和疫苗。

       具有更廣應(yīng)用前景的遞送

       技術(shù)，持續(xù)助力CGT療法

       基于RNA的療法不但能夠調(diào)節(jié)基因表達(dá)，而且可生產(chǎn)治療性蛋白或激發(fā)免疫反應(yīng)的抗原，從而治療包括傳染病、癌癥、免疫疾病和遺傳疾病在內(nèi)的多種疾病類(lèi)型。

       目前，全球不少藥廠都在進(jìn)行mRNA腫瘤疫苗的研發(fā)，比如BioNTech正在研發(fā)針對(duì)直腸癌、黑色素瘤和其他癌癥的mRNA療法；Moderna公司則聯(lián)手Merck開(kāi)發(fā)并銷(xiāo)售一種個(gè)性化精準(zhǔn)治療癌癥疫苗。

       在這當(dāng)中，藥物遞送是mRNA藥物研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。脂質(zhì)納米顆粒（LNP）是目前產(chǎn)業(yè)界應(yīng)用最廣的遞送載體，主要由磷脂和膽固醇制備而來(lái)，具有良好的生物相容性和可降解性，和生物安全性。但到目前為止，LNP系統(tǒng)還未能滿(mǎn)足所有需求，如將特異性的mRNA遞送至靶細(xì)胞內(nèi)。要達(dá)成細(xì)胞內(nèi)遞送需要克服三大難點(diǎn)包括：細(xì)胞屏障、內(nèi)含體逃逸、胞內(nèi)免疫。

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       為解決上述難題，N1 Life自主研發(fā)了ChARLS納米遞送技術(shù)，目前已實(shí)現(xiàn)體內(nèi)器官靶向的mRNA遞送，并且在基因治療、基因編輯、細(xì)胞療法、科研診斷等多個(gè)領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用前景。并且，不同于在硝煙中的LNP技術(shù)，ChARLS技術(shù)為N1 Life完全自主研發(fā)，不會(huì)涉及到專(zhuān)利糾紛。

       縱觀全市場(chǎng)，業(yè)內(nèi)其他企業(yè)普遍使用LNP技術(shù)，但LNP技術(shù)很難真正做到肝外器官靶向性，在成本、工藝、專(zhuān)利、免疫安全性方面均有一定劣勢(shì)。市面上許多公司的LNP/mRNA產(chǎn)品都聚焦肝部疾病，主要原因在于藥物的載體（脂質(zhì)納米顆粒）天然會(huì)去到肝臟進(jìn)行代謝，因此導(dǎo)致在管線(xiàn)設(shè)計(jì)上也相對(duì)局限，無(wú)法治療其他器官的疾病。而N1 Life從一開(kāi)始就目標(biāo)做有器官選擇性的技術(shù)，基于Organ Tropism和Micorenvironment特征，研發(fā)針對(duì)不同器官的遞送平臺(tái)，提供更廣泛的遞送平臺(tái)，促進(jìn)RNA治療技術(shù)更多成藥機(jī)會(huì)。ChARLS平臺(tái)能夠突破當(dāng)前疫苗主要集中在肝臟領(lǐng)域的瓶頸，使RNA分子遞送擴(kuò)展至脾 臟、肺臟等不同器官。目前，N1 Life有專(zhuān)門(mén)針對(duì)脾 臟、肺部的遞送載體，同時(shí)也在研發(fā)針對(duì)心肌細(xì)胞及不同免疫細(xì)胞的基因遞送技術(shù)，意味著未來(lái)用此技術(shù)對(duì)不同器官進(jìn)行治療的前景廣闊。

       此外，當(dāng)前LNP/mRNA顆粒普遍需要低溫保存，或在凍干后保存，且保存的時(shí)間相對(duì)較短。而ChARLS技術(shù)在包裹mRNA后，可以實(shí)現(xiàn)更高的穩(wěn)定性，讓部分疫苗不需要超低溫保存，降低供應(yīng)鏈及物料成本。

       綜上所述

       mRNA技術(shù)，LNP技術(shù)，以及其他CGT技術(shù)給全球生物醫(yī)藥帶來(lái)一波又一波令人激動(dòng)的突破，技術(shù)創(chuàng)新層出不窮。然而真正實(shí)用且廣譜的技術(shù)才是能造福人類(lèi)的技術(shù)。LNP和mRNA的專(zhuān)利大戰(zhàn)在疫情結(jié)束后仍在持續(xù)，對(duì)行業(yè)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。同時(shí)，新型藥物遞送企業(yè)必須制定有效策略以保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)并促進(jìn)技術(shù)創(chuàng)新。N1 Life的ChARLS遞送技術(shù)是一個(gè)潛力巨大的解決方案，它能夠?qū)崿F(xiàn)體內(nèi)器官靶向的RNA遞送，并且通過(guò)源頭創(chuàng)新，避免了專(zhuān)利糾紛的后顧之憂(yōu)。隨著這一技術(shù)的發(fā)展，我們有望看到基因類(lèi)療法的進(jìn)步，藥效的提升，以及對(duì)各種疾病的更有效治療。這樣的創(chuàng)新將推動(dòng)行業(yè)的發(fā)展，為人類(lèi)健康帶來(lái)更多希望和機(jī)遇。我們會(huì)持續(xù)關(guān)注專(zhuān)利競(jìng)爭(zhēng)的進(jìn)展以及國(guó)內(nèi)外技術(shù)的進(jìn)步。