涉及奧雷巴替尼，亞盛醫(yī)藥三項(xiàng)研究進(jìn)展公布

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來源：企業(yè)公告

2024-04-08

除奧雷巴替尼外，還有多款抑制劑數(shù)據(jù)公布。

亞盛醫(yī)藥（6855.HK）今日宣布，公司在2024年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上公布三項(xiàng)臨床前研究成果，涉及公司原創(chuàng)1類新藥奧雷巴替尼（商品名：耐立克®）、MDM2-p53 抑制劑APG-115、FAK/ALK/ROS1三聯(lián)酪氨酸激酶抑制劑APG-2449和胚胎外胚層發(fā)育蛋白（EED）抑制劑APG-5918四個(gè)重要品種。本屆AACR年會于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2024年4月5日-10日在美國圣地亞哥舉行。

亞盛醫(yī)藥三項(xiàng)臨床前研究成果如下：

Olverembatinib, a novel multikinase inhibitor, demonstrates superior antitumor activity in succinate dehydrogenase (SDH)-deficient neoplasms

新型多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑奧雷巴替尼在SDH缺陷型腫瘤中顯示出優(yōu)異的抗腫瘤作用

摘要編號：1971

展示時(shí)間：

當(dāng)?shù)貢r(shí)間：2024年4月8日（周一）09:00 - 12:30

北京時(shí)間：2024年4月9日（周二）00:00 - 03:30

研究背景：

琥珀酸脫氫酶（SDH）缺陷型（dSDH）腫瘤的主要特點(diǎn)為線粒體SDH復(fù)合體（SDH A-D）的四個(gè)組成部分中任一部分的雙等位失活導(dǎo)致SDHB免疫組化表達(dá)缺失。

SDH缺陷導(dǎo)致的琥珀酸積累在多種腫瘤的形成中起著關(guān)鍵的作用，這些腫瘤包括胃腸間質(zhì)瘤（GIST）、副神經(jīng)節(jié)瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、垂體腺瘤和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

dSDH型腫瘤尤其是GIST患者的預(yù)后較差，而已獲批的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物在這些患者中的療效有限，這些患者仍存在巨大的未被滿足的臨床需求。

多激酶抑制劑奧雷巴替尼可廣泛靶向作用于多種激酶, 并已在一項(xiàng)正在進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)中顯示了治療dSDH型GIST患者的良好療效。本研究評估了奧雷巴替尼在dSDH型腫瘤細(xì)胞和dSDH GIST原代腫瘤細(xì)胞的臨床前模型中的抗腫瘤活性，并探索了其潛在的作用機(jī)制（MOA）。

結(jié)論：

奧雷巴替尼在dSDH細(xì)胞系體外模型及人源dSDH型原代GIST腫瘤細(xì)胞離體模型中顯示了更強(qiáng)的抗腫瘤活性。

多靶點(diǎn)激酶抑制劑奧雷巴替尼通過調(diào)節(jié)細(xì)胞缺氧、血管生成、細(xì)胞凋亡，細(xì)胞增殖和細(xì)胞存活在內(nèi)的多個(gè)在dSDH型腫瘤的形成中起到關(guān)鍵作用的信號通路發(fā)揮抗腫瘤活性。

奧雷巴替尼在PC12#5F7（SDHB KD）小鼠異植腫瘤中顯示了較其它TKI更強(qiáng)的抗腫瘤活性。對于小鼠腫瘤組織的蛋白印跡分析進(jìn)一步確認(rèn)了已在細(xì)胞系中觀察到的奧雷巴替尼對這些信號通路的調(diào)節(jié)作用。

該研究結(jié)果為奧雷巴替尼用于治療dSDH型腫瘤的臨床開發(fā)提供了科學(xué)依據(jù)。

Embryonic ectoderm development (EED) inhibitor APG-5918 (EEDi-5273) and MDM2 inhibitor alrizomadlin (APG-115) synergistically inhibit tumor growth in preclinical models of prostate cancer (PCa)

胚胎外胚層發(fā)育 (EED) 抑制劑APG-5918（EEDi-5273）聯(lián)合MDM2抑制劑alrizomadlin（APG-115）在前列腺癌 (PCa) 臨床前模型中協(xié)同抑制腫瘤生長

摘要編號：3223

展示時(shí)間：

當(dāng)?shù)貢r(shí)間：2024年4月8日（周一）13:30 - 17:00

北京時(shí)間：2024年4月9日（周二）04:30 - 08:00

研究背景：

前列腺癌（PCa）是老年男性中最常見的惡性腫瘤之一。雄激素剝奪療法(ADT)聯(lián)合或不聯(lián)合雄激素受體(AR)抑制劑被廣泛用于晚期前列腺癌的初始治療。然而，大多數(shù)接受 ADT 治療的患者最終都會進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），這些患者迫切需要新型療法。

多梳抑制復(fù)合物2（PRC2）失調(diào)普遍存在于PCa，并與不良預(yù)后相關(guān)。PRC2可介導(dǎo)組蛋白H3賴氨酸27三甲基化（H3K27me3），H3K27me3是抑制基因轉(zhuǎn)錄的表觀遺傳標(biāo)記物。胚胎外胚層發(fā)育（EED）蛋白是PRC2的核心組成部分，通過直接結(jié)合H3K27me3對組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶活性至關(guān)重要。

MDM2作為p53的負(fù)調(diào)節(jié)因子，通常在PCa中存在擴(kuò)增或過度表達(dá)，并與較差的臨床預(yù)后和腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)。

該研究旨在評估已進(jìn)入臨床開發(fā)階段的EED抑制劑APG-5918/EEDi-5273聯(lián)合MDM2選擇性抑制劑alrizomadlin (APG-115)在臨床前PCa模型中的抗腫瘤活性和分子機(jī)制。

結(jié)論：

在PCa臨床前模型中，APG-5918聯(lián)合APG-115可協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

APG-5918聯(lián)合APG-115在體內(nèi)可協(xié)同增強(qiáng)前列腺癌異種移植瘤模型的抗腫瘤活性。

機(jī)制上，PD分析結(jié)果顯示APG-5918下調(diào)了致癌的DNA甲基化因子（UHR1和DNMT1）及組蛋白甲基化標(biāo)記物（H3K27me3）。而APG-115顯著下調(diào)了UHRF1和DNMT1表達(dá)，并上調(diào)了p53和p21表達(dá)水平。聯(lián)合用藥進(jìn)一步顯著下調(diào)了DNMT1、UHRF1、細(xì)胞周期通路蛋白（pRb和CDK6）和抗凋亡蛋白MCL-1的表達(dá)，并協(xié)同增強(qiáng)了細(xì)胞凋亡標(biāo)志物cleaved PARP的表達(dá)。

該研究成果為APG-5918聯(lián)合APG-115治療PCa患者的臨床開發(fā)提供了科學(xué)依據(jù)。

APG-2449, a novel focal adhesion kinase (FAK) inhibitor, inhibits metastasis and enhances the antitumor efficacy of PEGylated liposome doxorubicin (PLD) in epithelial ovarian cancer (EOC)

新型黏著斑激酶(FAK)抑制劑APG-2449在上皮性卵巢癌(EOC)中可抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移并增強(qiáng)聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素(PLD)的抗腫瘤作用

摘要編號：4569

展示時(shí)間：

當(dāng)?shù)貢r(shí)間：2024年4月9日（周二）09:00 - 12:30

北京時(shí)間：2024年4月10日（周三）00:00 - 03:30

研究背景：

卵巢癌是導(dǎo)致女性癌癥死亡的一個(gè)主要因素，而大部分患者在確診時(shí)已進(jìn)展至晚期并伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

FAK過度表達(dá)或激活存在于相當(dāng)部分的上皮性卵巢癌（EOC）患者中并預(yù)示較差的臨床結(jié)果。

FAK在細(xì)胞遷移和化療耐藥中起著關(guān)鍵的作用，這讓FAK抑制成為一個(gè)可減少腫瘤轉(zhuǎn)移和對腫瘤細(xì)胞化療增敏的高潛力策略。FAK正在成為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。

該研究旨在評估在研新型FAK抑制劑APG-2449聯(lián)合常用化療藥物PLD治療復(fù)發(fā)或難治性卵巢癌的抗腫瘤活性。

結(jié)論：

APG-2449聯(lián)合阿霉素在對含鉑化療耐藥和敏感的卵巢癌細(xì)胞系中顯示了協(xié)同抗增殖效應(yīng)。