4月8日，正大天晴藥業(yè)集團其母公司恒生指數(shù)成分股公司中國生物制藥與德國知名藥企勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）宣布簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議。雙方將依托各自優(yōu)勢和資源，共同在中國內(nèi)地研發(fā)和商業(yè)化勃林格殷格翰的腫瘤藥物管線。

       根據(jù)協(xié)議條款，此次戰(zhàn)略合作涵蓋勃林格殷格翰的多個處于臨床階段的資產(chǎn)，包括三個處于臨床開發(fā)階段的資產(chǎn)Brigimadlin，Zongertinib和DLL3/CD3雙特異性T細胞銜接器，以及若干早期臨床資產(chǎn)。

       下面筆者將對這三款已處于臨床階段產(chǎn)品進行一個基本介紹和簡單分析。

       MDM2-p53 拮抗劑Brigimadlin

       p53蛋白作為一種腫瘤抑制蛋白，在抑制腫瘤生長方面扮演著關(guān)鍵角色。在正常的生理情況下，細胞內(nèi)的p53蛋白具有較短的半衰期，從而令p53維持在一個相對較低的水平。然而，當細胞受到DNA損傷、氧化應(yīng)激等情況時，p53泛素化被抑制，導致細胞內(nèi)p53蛋白水平迅速升高，引發(fā)細胞周期停滯或凋亡。通過這種經(jīng)典的p53信號通路調(diào)控方式，受損的細胞可以通過凋亡途徑被體內(nèi)清除，從而防止了潛在腫瘤細胞的累積。

       p53與MDM2之間存在一種關(guān)鍵的負反饋調(diào)節(jié)機制，這種精細的調(diào)節(jié)機制對于確保細胞能夠發(fā)揮正常的生物學功能至關(guān)重要。MDM2蛋白作為負調(diào)控p53蛋白的E3泛素連接酶，能夠通過泛素化對p53蛋白進行降解，進而抑制p53的抑癌功能，因而DNA損傷的細胞可能會逃避免疫監(jiān)視并繼續(xù)增殖，從而導致腫瘤的形成和進展。大約5%～7%的腫瘤存在MDM2擴增，包括肉瘤、膽道癌、肺癌等多種腫瘤。以肉瘤為例，超過90%的高分化脂肪肉瘤（WDLPS）和去分化脂肪肉瘤（DDLPS）患者存在野生型TP53和MDM2擴增。因此，阻斷MDM2-p53相互作用以恢復野生型p53功能是具有野生型或功能性p53癌癥患者的潛在治療策略。

       在眾多靶向MDM2-p53通路的藥物中，Brigimadlin（BI 907828）如一顆冉冉升起的新星，已成為特別值得關(guān)注的藥物。作為一種高效口服的小分子MDM2-p53拮抗劑，Brigimadlin作用機制具有顯著優(yōu)勢：一方面，它能夠直接靶向腫瘤細胞，阻斷MDM2-p53的相互作用，導致腫瘤細胞周期阻滯或凋亡，從而抑制腫瘤細胞的生長與擴散；另一方面，它還具有免疫調(diào)節(jié)功能，可以增加CD8+ T細胞群，并誘導抗腫瘤免疫記憶，進而增強抗腫瘤效果。在藥代動力學(PK)特性方面，Brigimadlin因出色的高溶解性/高滲透性和低全身清除率而具有高生物利用度，且半衰期可達30至60小時，這些特性使得Brigimadlin能夠滿足多種不同的臨床給藥方案。憑借上述機制優(yōu)勢，臨床前研究已證實Brigimadlin具有出色的抗腫瘤活性。

Brigimadlin作用機制

圖片來源：參考來源2

       2024年歐洲腫瘤內(nèi)科學會肉瘤及罕見癌癥大會（ESMO SRCC）上公布了brigimadlin對去分化和高分化脂肪肉瘤療效的Ia/b期早期試驗的結(jié)果， 在85例療效可評估的MDM2擴增的晚期去分化脂肪肉瘤（DDLPS）患者中，MDM2-p53拮抗劑brigimadlin治療的初步中位無進展生存期（PFS）為8.1個月?？陀^緩解率（ORR）為18.6%，其中1例完全緩解（CR），15例部分緩解（PR）；疾病控制率（DCR）為86%，包括另外58例疾病穩(wěn)定（SD）患者。43.0%的患者報告了≥3級治療相關(guān)不良事件，最常見的不良事件是血小板減少癥（23.3%）和中性粒細胞減少癥（20.9%）。6例（7.0%）患者因不良事件停止治療。

       根據(jù)同一Ia/b期試驗的另一個患者隊列的報告，在31例療效可評估的MDM2擴增的高分化脂肪肉瘤（WDLPS）患者中，觀察到brigimadlin治療的初步中位PFS為25.1個月。DCR為95%，包括3例部分緩解和16例疾病穩(wěn)定。

       基于Brigimadlin在前期臨床研究中展現(xiàn)出的出色數(shù)據(jù)，其在DDLPS治療領(lǐng)域的探索正逐步深入。Brightline-1是一項隨機、開放標簽、全球多中心的II/III期臨床試驗，旨在比較Brigimadlin與多柔比星一線治療晚期DDLPS的療效與安全性。主要終點是PFS，次要終點包括ORR、總生存期（OS）等。

       Brigimadlin還被研究用于治療其他癌癥，如膽道癌、非小細胞肺癌、胰腺癌和其他具有MDM2擴增的腫瘤。美國食品和藥物管理局（FDA）已授予 Brigimadlin 治療去分化脂肪肉瘤的快速通道認定，和治療膽道癌的孤兒藥認定。

       肺癌HER2 TKI Zongertinib

       HER2突變是NSCLC的不良預后因素，且HER2突變NSCLC患者易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，總體生存時間較短。目前，晚期HER2突變NSCLC的臨床治療主要參考無驅(qū)動基因的治療方式，但臨床療效十分有限。正因如此，HER2突變NSCLC亟需尋找更有效的治療策略。

       目前，中國還沒有獲批的針對HER2突變NSCLC的靶向治療藥物，大多數(shù)靶向治療藥物仍處于研發(fā)階段。抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的出現(xiàn)，是HER2突變NSCLC治療史上的里程碑事件。T-DXd是首 個且唯一由FDA批準用于二線及后線治療HER2突變NSCLC患者，為該類患者提供新的治療選擇。但其潛在的安全性問題是值得關(guān)注的重要因素，Destiny-Lung02試驗數(shù)據(jù)顯示，低劑量5.4mg/kg)T-DXd治療下發(fā)生任何級別間質(zhì)性肺炎的比例為12.9%，且存在死亡風險。因此，兼具療效、安全性及便捷服藥方式(口服)的新型選擇性HER2 TKI(酪氨酸激酶抑制劑)值得進一步的期待。

       Zongertinib是一種共價結(jié)合、口服有效的HER2選擇性TKI，通過選擇性靶向NSCLC中的HER2，同時保留野生型EGFR，實現(xiàn)腫瘤消退且安全性更優(yōu)。

Zongertinib作用機制

圖片來源：參考來源3

       2023屆世界肺癌大會 (WCLC)上，HER2 TKI Zongertinib 的Beamion Lung1研究，發(fā)布了關(guān)于其最新數(shù)據(jù)的口頭報道，引發(fā)了廣泛的關(guān)注和討論。Beamion Lung1 是一項正在進行的 Ia/Ib 期研究，以確定 Zongertinib在HER2變異實體瘤患者中的安全性、最大耐受劑量 (MTD)、藥代動力學 (PK)、藥效學 (PD)及初步療效 (NCT04886804)。Ia期數(shù)據(jù)顯示，截至2023年07月17日，共50例患者接受了治療，在46例可評估的患者中，ORR為41.3%，DCR（疾病控制率）為91.3%。其中，34例可評估的NSCLC患者中，ORR為50.0%，DCR為97.1%。在2例其他腫瘤（食管癌；膽道癌）患者中也達到PR（部分緩解）。

       Ib期數(shù)據(jù)顯示，截至2023年07月31日，共42例既往經(jīng)治晚期 HER2 TKD突變陽性的 NSCLC 患者接受了治療，在接受治療至少7周的23例患者（截至日期之前接受2-5個周期的治療）中進行了第一次中期分析，ORR為73.9%，DCR為91.3%。

       目前，F(xiàn)DA已授予Zongertinib快速通道認定，用于治療HER2突變且在鉑類藥物治療期間或之后疾病進展的非小細胞肺癌患者。

       DLL3/CD3雙抗BI 764532

       DLL3是Notch信號通路的配體，可在SCLC和肺外NEC（epNEC）細胞表面選擇性表達。BI 764532（DLL3/CD3）是勃林格殷格翰首 創(chuàng)的一種T細胞銜接性雙特異性抗體，可以誘導患者自身的T細胞以殺傷表達DLL3的癌癥細胞。在DLL3陽性細胞和異種移植模型中，BI 764532表現(xiàn)出潛在的臨床前抗腫瘤活性。

BI 764532作用機制

圖片來源：參考來源4

       2023 ASCO首次公布了BI 764532在DLL3+ SCLC和神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的臨床I期數(shù)據(jù)。研究數(shù)據(jù)顯示：在所有接受BI 764532的受試者中，客觀緩解率（ORR）為18%，疾病控制率（DCR）為41%。在接受≥90μg/kg BI 764532 治療的受試者中，總體ORR為25%，其中SCLC受試者ORR 26%，epNEC（肺外神經(jīng)內(nèi)分泌瘤）受試者ORR 19%，大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）受試者的ORR為60%。值得一提的是，在所有接受≥90μg/kg BI 764532的受試者中，均觀察到了腫瘤的縮小，反應(yīng)持續(xù)時間久，中位持續(xù)時間（DoR）未達到。

       2023年7月，BI 764532用于治療復發(fā)性/難治性廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）和其他復發(fā)性/難治性神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的II期臨床試驗獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心批準。

       結(jié)語

       中國生物制藥曾憑借安羅替尼這一重磅腫瘤品種成功進入軟組織肉瘤領(lǐng)域，此適應(yīng)癥后被納入國家醫(yī)保目錄，奠定了其在軟組織肉瘤治療中的重要地位，此次中生再將MDM2-p53拮抗劑明星品種Brigimadlin收入囊中，勢必將與安羅替尼形成很好的互補，進一步拓展其在肉瘤小分子靶向治療領(lǐng)域的版圖。另外，中生近年來在肺癌領(lǐng)域也在持續(xù)深耕，布局了抗血管生成、ROS1抑制劑、KRAS抑制劑、PDL1抑制劑等多款產(chǎn)品， Zongertinib和BI 764532這兩款產(chǎn)品的加入是對其肺癌產(chǎn)品矩陣的又一次豐富和補強。

       參考來源

       1. 各企業(yè)官

       2. Tolcher A et al. ASCO 2020. Abstract 390.

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       5. Schöffski P, et al. A phase Ia/Ib study of the MDM2-p53 antagonist brigimadlin (BI 907828): safety and efficacy in patients with dedifferentiated liposarcoma. ESMO Sarcoma and Rare Cancers Congress 2024, Abstract 56O

       6. Reichardt P, et al. Phase Ia/Ib study of the MDM2-p53 antagonist brigimadlin (BI 907828) in advanced solid tumours: overall safety, and efficacy in patients (pts) with well-differentiated liposarcoma (WDLPS). ESMO Sarcoma and Rare Cancers Congress 2024, Abstract 61MO