進(jìn)入2024年以來(lái)，三家Biotech的多輪融資將酪氨酸激酶2（TYK2）靶點(diǎn)的熱度再次點(diǎn)燃。2024年1月，Sudo Biosciences宣布完成了第二次B輪融資，并在2月額外籌集了3000萬(wàn)美元，使這家TYK2開(kāi)發(fā)公司的B輪融資額達(dá)到了1.47億美元。

       同樣在1月份，TYK2公司Myrobalan Therapeutics宣布完成2400萬(wàn)美元的A輪融資，用于開(kāi)發(fā)口服神經(jīng)修復(fù)療法，包括用于減少神經(jīng)炎癥的TYK2變構(gòu)抑制劑。

       2024年3月，一家開(kāi)發(fā)口服療法的臨床階段生物制藥公司Alumis宣布完成2.59億美元C輪融資。據(jù)Fierce Biotech統(tǒng)計(jì)，這是2024年迄今為止私營(yíng)生物技術(shù)公司獲得的最大融資金額。而此次融資主要用于TYK2抑制劑ESK-001以及A-005的研發(fā)。值得一提的是，ESK-001最初由中國(guó)創(chuàng)新藥企海思科研發(fā)。

       那么，TYK2有何魅力，使得布局藥企能夠逆勢(shì)多輪融資？

       01.難逃黑框警告的JAK抑制劑

       談到TYK2，就不得不提JAK。TYK2是JAK家族的一員，由于發(fā)現(xiàn)時(shí)間早，當(dāng)時(shí)還沒(méi)有JAK家族的概念，所以并沒(méi)有按照J(rèn)AK的命名方式，因此，TYK2成為了整個(gè)家族里的“異類”。JAK全稱為Janus Kinase，共有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四個(gè)家族成員。其中JAK1、JAK2和TYK2在人體各組織細(xì)胞中均有表達(dá)，JAK3主要表達(dá)于各造血組織細(xì)胞。

       作為JAK-STAT信號(hào)通路的核心，JAK家族激酶參與了細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等多種重要的生物學(xué)過(guò)程。因此，只要抑制JAK激酶，就可以阻礙相關(guān)腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的發(fā)生。

       進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，JAK激酶家族成為藥物研發(fā)的熱點(diǎn)，也取得了不少成果。2011年11月，全球第一款JAK抑制劑Ruxolitinib（蘆可替尼）獲FDA批準(zhǔn)上市，由Incyte和諾華公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)，用于治療中高危骨髓纖維化患者。截至目前，全球共有11款JAK抑制劑成功獲批上市。

       全球已獲批上市JAK抑制劑

       圖片來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

       已獲批上市的JAK抑制劑基本分為兩代，第一代是非選擇性JAK抑制劑，同時(shí)靶向2個(gè)及以上JAK靶點(diǎn)，在展現(xiàn)出強(qiáng)大療效的同時(shí)，由于脫靶效應(yīng)較為嚴(yán)重，也引起了包括嚴(yán)重感染、腫瘤在內(nèi)的多種嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此被FDA給予黑框警告；為了降低不良反應(yīng)，艾伯維、BMS等相繼推出第二代高抑制劑性JAK抑制劑，提高了對(duì)JAK1-3中特定一或二個(gè)亞型的選擇性抑制，相較于第一代JAK抑制劑，其心血管、感染風(fēng)險(xiǎn)等均顯著降低，但仍難逃FDA的黑框警告。

       基于此，針對(duì)性的研發(fā)選擇性更強(qiáng)的JAK抑制劑就成為各大藥企迭代的方向。隨著2022年9月，BMS的TYK2抑制劑Deucravacitinib（氘可來(lái)昔替尼，Sotyktu）獲FDA批準(zhǔn)上市，成為目前唯一一款不附帶任何黑框警告的JAK抑制劑。自此，屬于TYK2靶點(diǎn)的想象空間，展開(kāi)了。

       02.TYK2為何能逃脫家族宿命？

       從靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)，與JAK1-3家族成員參與更廣泛的全身信號(hào)通路不同，TYK2幾乎只影響免疫相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)，比如僅能介導(dǎo)IL-23、IL-12和I型干擾素等細(xì)胞因子，促進(jìn)IL-17、IL-23等炎癥性細(xì)胞因子的生成（自免關(guān)鍵通路），對(duì)其他細(xì)胞因子干擾較小，因此成藥安全性高。

       除了靶點(diǎn)本身的作用機(jī)制外，變構(gòu)抑制劑的出現(xiàn)也助TYK2找到了制勝之道。

       JAK家族中的四個(gè)成員JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2都有同源結(jié)構(gòu)域（JH）組成，其中JH1結(jié)構(gòu)域也稱為激酶域，負(fù)責(zé)與ATP結(jié)合，調(diào)控JAK激酶活性。此前開(kāi)發(fā)的JAK抑制劑多采用競(jìng)爭(zhēng)性抑制，即通過(guò)與JH1結(jié)構(gòu)域結(jié)合，來(lái)阻止其與ATP結(jié)合，從而抑制JAK激酶活化。由于不同JAK家族成員的JH1結(jié)構(gòu)域高度相似，因此很容易產(chǎn)生脫靶現(xiàn)象，產(chǎn)生毒副作用。

       與JAK1-3成員不同的是，TYK2具有一個(gè)獨(dú)特的JH2結(jié)構(gòu)域，即調(diào)控JH1激酶活性的偽激酶結(jié)構(gòu)域。根據(jù)JAK-STAT信號(hào)通路機(jī)制，JAK家族激酶需要先與ATP結(jié)合并磷酸化，才能激活下游的JAK-STAT信號(hào)通路傳導(dǎo)炎癥信號(hào)。

       那么如果有小分子配體結(jié)合到TYK2的JH2結(jié)構(gòu)域，就能夠使活性結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象發(fā)生變化，使其無(wú)法和ATP結(jié)合。這種機(jī)制就是“變構(gòu)抑制”的起效原理。而且TYK2的JH2結(jié)構(gòu)域十分獨(dú)特，因此專門(mén)針對(duì)它的小分子配體不太會(huì)像競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑那樣脫靶到其他JAK家族成員。

       BMS的Deucravacitinib即是全球首 個(gè)TYK2 JH2抑制劑。其通過(guò)與TYK2的JH2結(jié)合，使TYK2呈非活性構(gòu)象，進(jìn)而只阻斷TYK2所支配的IL-23、 IL-12和I型干擾素的信號(hào)傳導(dǎo)，并不會(huì)抑制其他的JAK通路，在保持藥效的基礎(chǔ)上避免了JAK1-3相關(guān)的不良反應(yīng)。

       03.TYK2抑制劑，大有可為

       Deucravacitinib于2022年獲FDA批準(zhǔn)上市后迅速放量，BMS預(yù)測(cè)其銷(xiāo)售峰值有望達(dá)到40億美元。Deucravacitinib給JAK抑制劑的開(kāi)發(fā)帶來(lái)了革命性的變化。

       目前，國(guó)內(nèi)外已有多家藥企布局TYK2賽道。如武田在2022年12月豪擲60億美元從Nimbus Therapeutics手中收購(gòu)一款在研TYK2變構(gòu)抑制劑TAK-279，首付款就高達(dá)40億美元。去年3月，武田公布了TAK-279在中重度斑塊狀銀屑病患者中的IIb期臨床結(jié)果：該研究達(dá)到其主要和次要終點(diǎn)。目前，TAK-279正在進(jìn)行一項(xiàng)評(píng)估其治療中至重度斑塊狀銀屑病的療效、安全性和耐受性的III期臨床研究。

       輝瑞在TYK2抑制劑的研發(fā)上選擇了雙靶點(diǎn)抑制劑來(lái)提高療效。其在研產(chǎn)品Brepocitinib是一款JAK1/TYK2雙重抑制劑，可與TYK2和JAK1催化結(jié)構(gòu)域中的活性位點(diǎn)結(jié)合。目前，Brepocitinib在研的適應(yīng)癥有十余種。

       在海外眾多藥企進(jìn)行布局的同時(shí)，國(guó)內(nèi)也有不少藥企跟進(jìn)。如前面提到的TYK2變構(gòu)抑制劑ESK-001，原本由本土藥企海思科研發(fā)。2021年3月，海思科下屬子公司FT集團(tuán)以首付6000萬(wàn)美元，潛在交易1.2億美元里程碑，將ESK-001所屬專利和權(quán)益轉(zhuǎn)讓給了Alumis公司。

       今年3月，Alumis公司在美國(guó)皮膚病學(xué)會(huì) (AAD) 年會(huì)上公布了ESK-001用于治療中重度斑塊狀銀屑病患者的II期臨床結(jié)果?？傮w來(lái)看，研究達(dá)到主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)，藥物安全性良好。

       諾誠(chéng)健華在TYK2賽道中研發(fā)進(jìn)度較為靠前。其在研TYK2抑制劑ICP-332在中重度特應(yīng)性皮炎患者中的II期臨床試驗(yàn)已取得積極結(jié)果，是目前全球特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥進(jìn)度靠前的TYK2抑制劑。此外，諾誠(chéng)健華還有一款TYK2變構(gòu)抑制劑ICP-488，適應(yīng)癥為銀屑病，目前處于臨床I期。

       國(guó)內(nèi)還有高光制藥的TLL-018（JAK1/TYK2抑制劑）、啟元生物的QY201（JAK1/TYK2抑制劑）、愛(ài)科諾生物的AC-201（JAK1/TYK2抑制劑）、益方生物的D-2570（TYK2抑制劑）、安銳生物的ARTS-011（TYK2抑制劑）等處于II期臨床階段。

       TYK2抑制劑目前是多種嚴(yán)重炎癥和自身免疫性疾病的重點(diǎn)開(kāi)發(fā)方向。據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，到2030年，僅中國(guó)自免藥物市場(chǎng)規(guī)模就達(dá)到230億美元。在這片波瀾壯闊的藍(lán)海市場(chǎng)中，沒(méi)有黑框警告的TYK2抑制劑，將大有可為。