前不久，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了傳奇生物的CARVYKTI（西達(dá)基奧侖賽）用于復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的二線治療，而此前該款CAR-T藥主要用于四五線治療。

       這意味著CAR-T將可以用于前線治療，是除了首選藥物之后的第二佳可選擇方案，覆蓋患者人群或?qū)⒎瓗妆丁＿@也是全球首 個(gè)獲批用于多發(fā)性骨髓瘤患者二線治療的CAR-T，其他幾家公司的競(jìng)品都還處于四五線治療。

       之所以傳奇生物的產(chǎn)品能最快推向前線治療，原因在于其臨床治療數(shù)據(jù)在各家產(chǎn)品中表現(xiàn)最 佳，包括緩解率、副作用等方面。所以，本文來(lái)盤點(diǎn)看看各家CAR-T產(chǎn)品的療效數(shù)據(jù)，是否真的實(shí)現(xiàn)了血液瘤的治愈？以及誰(shuí)的產(chǎn)品在現(xiàn)有適應(yīng)癥上治療效果最 佳？

       PART.01

       血液瘤的傳統(tǒng)治療藥物？

       目前CAR-T產(chǎn)品主要是針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤（MM）、B細(xì)胞淋巴瘤 (LBCL)、急性淋巴細(xì)胞白血?。╮/r B-ALL）這3類血液瘤適應(yīng)癥，靶向CD19和BCMA。

       多發(fā)性骨髓瘤（MM）：多發(fā)性骨髓瘤是一種難治性的惡性漿細(xì)胞疾病，約占所有血液腫瘤10%。強(qiáng)生的達(dá)雷妥尤單抗是全球首 個(gè)獲批上市的人源化抗CD38單抗，是目前治療多發(fā)性骨髓瘤主用用藥手段之一，除此之外，賽諾菲的CD38單抗艾沙妥昔單抗（Sarclisa）也是常用藥物，但是艾沙妥昔單抗的銷售額遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及達(dá)雷妥尤單抗。

       B細(xì)胞淋巴瘤 (LBCL)：淋巴瘤是血液腫瘤中發(fā)病率最高的一類腫瘤。從藥物類型看，目前淋巴瘤的治療方法十分廣泛，包括CD20單抗、CD20xCD3雙抗、BTK抑制劑、PI3Kδ抑制劑等。羅氏研發(fā)的靶向CD20的利妥昔單抗（美羅華），于1997年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。目前，利妥昔單抗結(jié)合傳統(tǒng)化療，是覆蓋全線MCL（套細(xì)胞淋巴瘤）治療、全線DLBCL（彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤）治療和所有FL（濾泡性淋巴瘤）治療的主流療法。

       急性淋巴細(xì)胞白血?。杭毙粤馨图?xì)胞白血病是目前臨床上較為常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一。從銷量數(shù)據(jù)看，利妥昔單抗、鹽酸多柔比星、格列衛(wèi)（甲磺酸伊馬替尼）是目前銷量最高的白血病治療藥物。單一藥物治療效果有限，因此化療±自體造血干細(xì)胞移植仍舊是白血病的基石療法，能夠有效延長(zhǎng)患者的總生存期（OS）。

       然而，傳統(tǒng)的化學(xué)藥或抗體治療藥物的問(wèn)題在于，復(fù)發(fā)率高，難以治愈。多發(fā)性骨髓瘤通常5年復(fù)發(fā)率為50%左右，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤也是50%左右的患者可能會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。尤其對(duì)于晚期或者重癥的患者，治愈率更低。因此，這些血液瘤臨床上是亟需新的更有效的療法，來(lái)解決復(fù)發(fā)性、難以治愈的問(wèn)題。

       PART.02

       不同CAR-T產(chǎn)品療效對(duì)比

       截止2024年4月，國(guó)內(nèi)外已有12個(gè)CAR-T產(chǎn)品獲批上市，數(shù)據(jù)顯示，CAR-T對(duì)于血液瘤治療效果明顯，不同產(chǎn)品在患者療效、副作用等方面也有一定差異。

       例如對(duì)于成人復(fù)發(fā)性淋巴瘤患者，CAR-T細(xì)胞療法能夠使40%-54%的患者達(dá)到完全緩解（CR，complete responses），接受其他治療方法的完全緩解率（CR%）僅7%。整體而言，國(guó)內(nèi)外的CAR-T產(chǎn)品的客觀緩解率ORR（腫瘤明顯縮小或消失）都能達(dá)到70%以上，無(wú)論是客觀緩解率還是副作用，CAR-T產(chǎn)品數(shù)據(jù)均優(yōu)于曾經(jīng)前線治療藥物的數(shù)據(jù)，這表明CAR-T藥物的確大幅度提升治愈率。

       從適應(yīng)癥來(lái)看，多發(fā)性骨髓瘤緩解率相對(duì)B淋巴細(xì)胞瘤和白血病更高，最高能達(dá)到98%（傳奇生物）。

       從具體產(chǎn)品來(lái)看，傳奇生物Carvykti和馴鹿生物的?？商K對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤的客觀緩解率最高，分別達(dá)到98%、96%。復(fù)星凱特的奕凱達(dá)對(duì)于B淋巴細(xì)胞瘤的緩解率最高，為83%。

       圖1.全球CAR-T上市產(chǎn)品

       (注：ORR指的是客觀緩解率，學(xué)術(shù)說(shuō)法為通常腫瘤體積縮小達(dá)到30%并能維持4周以上的患者比例，即完全緩解(CR)和部分緩解(PR)的比例之和，ORR越高說(shuō)明使用該治療方法達(dá)到腫瘤縮小的患者越多。)

       PART.03

       國(guó)內(nèi)企業(yè)CAR-T產(chǎn)品臨床療效數(shù)據(jù)

       目前國(guó)內(nèi)企業(yè)上市的有5款產(chǎn)品，包含傳奇生物，來(lái)源于中國(guó)企業(yè)的就有6款。復(fù)星凱特于2017年引進(jìn)Yescarta技術(shù)授權(quán)并在國(guó)內(nèi)率先實(shí)現(xiàn)商業(yè)化落地，隨后藥明巨諾引進(jìn)美國(guó)Juno技術(shù)合作開發(fā)的瑞基侖塞。傳奇生物自主研發(fā)的西達(dá)基奧侖塞，成為首 個(gè)申請(qǐng)美國(guó)上市的中國(guó)CAR-T。除外上述三家頭部企業(yè)，還有合源生物、科濟(jì)藥業(yè)等多家公司的產(chǎn)品陸續(xù)上市。

       傳奇生物的Carvykti

       根據(jù)之前在2021美國(guó)血液學(xué)會(huì)(ASH)年會(huì)上提交的22個(gè)月的中位隨訪數(shù)據(jù)，97例接受CARVYKTI?治療的患者維持緩解，83%的患者在中位隨訪時(shí)間28個(gè)月時(shí)達(dá)到嚴(yán)格的完全緩解 (sCR)。Carvykti的總緩解率（ORR）達(dá)98%，高于競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手百時(shí)美施貴寶（BMS）的Abecma的73%，成為該適應(yīng)癥領(lǐng)域best in class的CAR-T產(chǎn)品。

       2024年4月5日，研究表明，與泊馬度胺、硼替佐米和地塞米松（PVd）或達(dá)雷妥尤單抗、泊馬度胺和地塞米松（DPd）這兩種標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，CARVYKTI?能顯著改善既往接受過(guò)一至三線治療的復(fù)發(fā)且來(lái)那度胺耐藥的多發(fā)性骨髓瘤成人患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），該結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義。

       復(fù)星凱特的奕凱達(dá)

       基于國(guó)內(nèi)外的研究數(shù)據(jù)顯示，阿基侖賽注射液治療復(fù)發(fā)難治性大B細(xì)胞淋巴瘤的總緩解率（ORR）為83%，完全緩解（CR）率為58%，中位總生存期（OS）為25.8個(gè)月，中位隨訪51.1個(gè)月，OS率可達(dá)44%。

       2023年6月發(fā)布的一項(xiàng)中國(guó)多中心真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)顯示，奕凱達(dá)對(duì)中國(guó)境內(nèi)復(fù)發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤患者的真實(shí)世界療效，12個(gè)月總生存率高達(dá)84.3%，最 佳總緩解率達(dá)83.2%，最 佳完全緩解率為58.4%。

       藥明巨諾的倍諾達(dá)

       2020年美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)公布的數(shù)據(jù)，瑞基奧侖賽注射液在58例可評(píng)估有效性的患者中，最 佳客觀緩解率為75.9%，最 佳完全緩解率為51.7%。中位隨訪時(shí)間8.9個(gè)月，未達(dá)到中位總生存期（OS），6個(gè)月緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和OS分別為60.0%、54.2%和90.8%。

       馴鹿生物的?？商K

       截至2022年12月31日，在療效可評(píng)估的103例受試者中，總體緩解率（ORR）為 96.1%（99/103），其中91.3%（94/103）受試者達(dá)到非常好的部分緩解及以上（≥VGPR），嚴(yán)格意義的完全緩解/完全緩解（sCR/CR）率為77.7%（80/103）。

       根據(jù)2023年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上公布的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，?？商K（伊基奧倫賽注射液）對(duì)于既往無(wú)BCMA CAR-T治療史的患者總體緩解率（ORR）高達(dá)98.9%，完全緩解率/嚴(yán)格意義的完全緩解率（CR/sCR）為78.7%。

       合源生物的源瑞達(dá)

       在2022年美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）上，合源生物報(bào)告了納基奧侖賽注射液（赫基侖賽注射液）治療成人r/r B-ALL的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。臨床數(shù)據(jù)顯示，總體緩解率（ORR）達(dá)82.1%，CR（完全緩解）率達(dá)66.7%。3個(gè)月時(shí)和3個(gè)月內(nèi)達(dá)CR或CRi患者中MRD陰性率分別為92%和100%。

       科濟(jì)藥業(yè)的賽愷澤

       根據(jù)2022年美國(guó)血液學(xué)會(huì)公布的試驗(yàn)結(jié)果，共有102例R/R MM患者接受了劑量為150×106 CAR-T細(xì)胞的澤沃基奧侖賽注射液治療。結(jié)果顯示，截至2022年8月16日，102例患者的中位隨訪時(shí)間為9個(gè)月，ORR為92.2%，VGPR及以上緩解的比率為85.3%，CR/sCR的比率為45.1%。

       PART.04

       總結(jié)

       客觀緩解率ORR主要看腫瘤是否縮小，縮小了多少，是評(píng)估病人治療究竟有沒有效的直觀辦法。僅從客觀緩解率這一項(xiàng)指標(biāo)來(lái)看，療效最 佳的是傳奇生物的Carvykti，甚至還優(yōu)于國(guó)外的產(chǎn)品。但是從病人的整個(gè)療效獲益來(lái)看，比如延長(zhǎng)了幾個(gè)月壽命，安全性及副作用等，還需要結(jié)合其他指標(biāo)來(lái)進(jìn)一步評(píng)價(jià)。