黑色素相關(guān)抗原A4（MAGE-A4）是一種腫瘤/睪丸組織中抗原，屬于MAGE-As蛋白家族亞型。MAGE-As是一種腫瘤特異性抗原，家族成員包括MAGE-A1、MAGE-A2……等15個成員，研究發(fā)現(xiàn)人類許多其它組織來源的腫瘤都至少表達一種MAGE-A基因。MAGE-A在細胞內(nèi)可被加工成抗原肽，與HLA-I類分子相結(jié)合形成復(fù)合物，通過MHC I類分子提呈給CD8+T細胞，在腫瘤患者體內(nèi)誘發(fā)腫瘤特異性免疫應(yīng)答。
關(guān)于MAGE-A4
MAGE-A4是MAGE-A亞家族的重要成員，具有很好的組織學(xué)特異性，廣泛表達于滑膜肉瘤 (SS)、粘液樣/圓形細胞脂肪肉瘤 (MRCLS)、非小細胞肺癌 (NSCLC)、頭頸部鱗狀細胞癌 (HNSCC) 以及卵巢癌、尿路上皮癌、黑色素瘤和胃食管癌等多種實體瘤組織，但在正常組織(睪丸、胎盤除外)中低表達。
MAGE-A4與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，MAGE-A4與抑癌基因P53（p53可促使癌細胞凋亡并控制細胞周期）呈正相關(guān)，其C端107個氨基酸片段通過與Miz-1部分結(jié)合可誘導(dǎo)P53-依賴和P53-非依賴的獨立機制，增強P53的轉(zhuǎn)錄活性，減少p21（Cip1）轉(zhuǎn)錄子和蛋白水平。
而且，研究發(fā)現(xiàn)MAGE-A4還可活化跨損傷DNA合成（TLS）途徑的活化，抑制對正常細胞的損傷修復(fù)，選擇性活化化療細胞DNA損傷修復(fù)，造成腫瘤細胞損傷的修復(fù)，從而引起腫瘤細胞對化療藥的耐藥。
MAGE-A4靶向藥進展
MAGE-A4被認為是腫瘤治療的潛力靶點，目前全球藥企針對該靶點已開發(fā)出幾款在研藥物，詳見下表。其中Adaptimmune Therapeutics的Afamitresgene Autoleucel (Afami-cel)進展最快，其治療晚期滑膜肉瘤的BLA正在美國接受優(yōu)先審查，PDUFA日期為2024年8月4日。
資料來源：公開資料
Adaptimmune Therapeutics領(lǐng)跑，Afami-cel即將出線
Afami-cel是一款針對MAGE-A4癌癥抗原的TCR-T療法，其從患者體內(nèi)提取T細胞并使用慢病毒載體進行基因工程改造，表達靶向HLA-A*02呈遞的MAGE-A4 230-239 GVYDGREHTV的高親和力和特異性T細胞受體（TCR），該TCR引導(dǎo)T細胞靶向表達MAGE-A4的癌細胞并清除這些癌細胞。
滑膜肉瘤和粘液樣/圓形細胞脂肪肉瘤（MRCLS）是兩種極其罕見的惡性腫瘤，占所有軟組織肉瘤的5%-10%，常規(guī)治療后一旦發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，臨床上迫切需要有效的治療方案。已公布的Afami-cel在晚期滑膜肉瘤或粘液樣/圓形細胞脂肪肉瘤患者中開展的關(guān)鍵2期臨床試驗SPEARHEAD-1隊列1數(shù)據(jù)顯示：截至2022年8月29日，共52例（44例滑膜肉瘤，8例MRCLS）患者接受Afami-cel治療，客觀緩解率（ORR）為36.5%，疾病控制率（DCR）為88.4%。中位隨訪27.8個月時，中位持續(xù)反應(yīng)時間（DOR）為11.6個月。
其中，Afami-cel在經(jīng)過大量預(yù)先治療的晚期滑膜肉瘤患者中的ORR為39%，中位生存期約為17個月。而且，接受Afami-cel治療有緩解的晚期滑膜肉瘤患者中，70%的人在治療兩年后仍然存活。
安全性方面，與先前的研究結(jié)果一致，Afami-cel安全性可接受，最常見的副作用包括紅細胞和白細胞計數(shù)低。
值得一提的是，若順利，Afami-cel或成為首 個獲批治療實體瘤的TCR-T細胞療法，也是十多年來首 個獲批治療滑膜肉瘤的新療法。
此外，Adaptimmune Therapeutics還開了另外一款MAGE-A4靶向TCR-T細胞療法ADP-A2M4CD8。該療法經(jīng)CD8α輔助受體修飾，用于治療符合條件的患有不可切除/轉(zhuǎn)移性實體瘤的人類白細胞抗原A*02患者。已公布的1期臨床試驗SURPASS結(jié)果顯示：ADP-A2M4CD8單一療法在晚期/轉(zhuǎn)移性實體瘤患者中表現(xiàn)出可接受的獲益風險比，以及令人鼓舞的抗腫瘤活性。因抑制免疫抑制途徑可能會改善抗腫瘤反應(yīng)，因此新的SURPASS隊列包括ADP-A2M4CD8聯(lián)合納武利尤單抗或帕博利珠單抗。
羅氏進軍MAGE-A4靶點，但進展不順
IMC-C103C是基于Immunocore公司專有的ImmTAC®技術(shù)平臺開發(fā)的一種新型雙特異性蛋白，由親和增強的TCR和一種靶向CD3的抗體片段組成，一端可以識別MAGE-A4，另一端可以激活T細胞表面的CD3受體，從而使T細胞重新定位以殺傷表達MAGE-A4的腫瘤細胞。
已公布的IMC-C103C治療卵巢癌的1期臨床試驗擴展數(shù)據(jù)顯示：在17例可評估的MAGE-A4陽性患者中，1例患者獲得持久的PR，持續(xù)時間為12.7個月，6例患者為SD，其中1例在數(shù)據(jù)截止后轉(zhuǎn)變?yōu)槲创_認的PR。而且，在超過一半（12/22）的ctDNA可評估的患者中觀察到ctDNA水平的降低，其中7例降低≥50%。
2018年11月，羅氏與Immunocore簽署新的研發(fā)合作協(xié)議，共同開發(fā)IMC-C103C（RG6290）。遺憾的是，RG6290于2023年從羅氏的研發(fā)管線中剔除。
不過，羅氏并沒有放棄在MAGE-A4靶點布局，在推進RG6290的過程中開發(fā)了RG6129。RG6129是一款治療實體腫瘤的雙特異性抗體，靶向HLA-A2-MAGE-A4和CD3。該療法的臨床試驗在2021年啟動后，并未公布任何結(jié)果，隨后在2023年被終止。
此外，目前羅氏手里還有一款MAGE-A4/CD3 TCR雙抗藥物RO7617991。今年4月，羅氏在clinical trails網(wǎng)站上，登記了一項RO7617991在MAGE-A4陽性(HLA)-A*02型患者中開展1期臨床試驗NCT06372574，計劃總?cè)虢M人數(shù)為210例。
我國藥企布局MAGE-A4靶點，KSH01獲批臨床
我國藥企科士華也積極布局MAGE-A4靶點，其開發(fā)的KSH01是我國首 個靶向MAGE-A4抗原的TCR-T療法。KSH01的核心序列是依托科士華生物的核心技術(shù)平臺TCR-XFinder™及TCR-XPlanet™ T細胞數(shù)據(jù)庫，從患者體內(nèi)快速篩選出的具有強效抗腫瘤活性的天然來源TCR序列。
KSH01也是我國首 個針對消化道和泌尿系大癌種的TCR-T療法，2023年3月被FDA授予孤兒藥資格。今年4月該療法在國內(nèi)獲批臨床，治療晚期實體瘤。
總結(jié)
作為腫瘤藥研發(fā)的潛力靶點，MAGE-A4靶點布局企業(yè)相對較少，而且進展并不順利，羅氏的兩款藥物先后終止。Adaptimmune Therapeutics是MAGE-A4領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，其開發(fā)的Afami-cel針對滑膜肉瘤的BLA正在美國接受優(yōu)先審查。我國藥企科士華在MAGE-A4領(lǐng)域也有布局，但相關(guān)產(chǎn)品進展較慢，近期才在國內(nèi)獲批臨床。整體來看，MAGE-A4靶點還處于早期階段，未來前景還充滿不確定性，企業(yè)在布局的時候切忌盲目跟進。
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