5月20日，復(fù)星醫(yī)藥的「FCN-159片」被CDE擬納入優(yōu)先審評，用于治療2歲及2歲以上兒童1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）相關(guān)的叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）。而在今年4月，該藥被CDE納入優(yōu)先審評，用于治療成人樹突狀細(xì)胞和組織細(xì)胞腫瘤。
1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）是NF1基因突變所致的常染色體顯性遺傳病，全球發(fā)病率為1/2500-1/3000。約30%-50%的NF1患者表現(xiàn)為叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN），PN沿神經(jīng)長軸呈彌漫性生長，可累及多條神經(jīng)干、分支及神經(jīng)叢，并侵及周圍組織，引起毀容、疼痛、運動及呼吸功能障礙、視力受損以及膀胱或腸道功能障礙等。
由于NF1相關(guān)PN瘤體的復(fù)雜性和侵入性生長方式，手術(shù)風(fēng)險大、手術(shù)難度高，部分瘤體生長于頭部、頸部、脊椎等特殊部位，導(dǎo)致瘤體無法完全切除，且復(fù)發(fā)率高。這導(dǎo)致NF1相關(guān)PN 手術(shù)治療效果有限，亟需有效治療藥物。
FCN-159是復(fù)星醫(yī)藥開發(fā)的一種高活性、高選擇性MEK1/2抑制劑。MEK是細(xì)胞外信號相關(guān)激酶（ERK）通路的上游調(diào)節(jié)因子，抑制MEK的活性能夠通過抑制RAS調(diào)節(jié)RAF/MEK/ERK通路活性，抑制腫瘤生長。而在NF1中，RAS-絲裂原活化蛋白激酶（RAS-MAPK）通路常發(fā)生異常，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和腫瘤沿神經(jīng)生長。因此，MEK被認(rèn)為是NF1相關(guān)PN藥物開發(fā)的潛力靶點。
2023 ASCO上公布的FCN-159針對不適合接受手術(shù)、手術(shù)不可完全切除或術(shù)后復(fù)發(fā)的NF1相關(guān)PN兒童患者的多中心、開放標(biāo)簽、單臂1期劑量遞增和2期劑量擴(kuò)展研究（NCT04954001）數(shù)據(jù)顯示：截至2023年1月13日，共入組65名（1期19名，2期46名）兒童患者，其10名患者接受4 mg /m2劑量的FCN-159治療，55名患者接受5 mg /m2劑量的FCN-159治療。截至2023年4月18日，研究者評估的意向治療人群（ITT）總緩解率（ORR）為44.6% ，中位隨訪8.0個月?；€后至少進(jìn)行過一次腫瘤評估的患者ORR為46.8% 。11例患者（57.8%）達(dá)到疾病穩(wěn)定（SD），數(shù)據(jù)截止時無患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。此外，在20例可評估患者中（即總體腫瘤疼痛基線評分≥2分且至少有一次基線后腫瘤評估），平均疼痛評分降低2.20分。
安全性方面，F(xiàn)CN-159總體耐受性良好，安全性可控。截至2023年1月13日，19例（4mg/m2, n=10； 5mg/m2, n=9）接受評估的患者中，無患者出現(xiàn)劑量限制性毒性（DLTs）。56例患者（86.2%）出現(xiàn)≥1個治療相關(guān)不良事件（TRAE），多數(shù)不良事件< 3級。
除了FCN-159，MEK抑制劑司美替尼在NF1相關(guān)PN治療上已獲得監(jiān)管批準(zhǔn)。司美替尼由阿斯利康和默沙東共同開發(fā)，2023年5月被NMPA批準(zhǔn)用于治療3歲及3歲以上伴有癥狀、無法手術(shù)的NF1相關(guān)PN兒科患者。而且，該藥還于2023年12月順利進(jìn)入國家醫(yī)保。
已公布的司美替尼在中國開展的1期臨床研究數(shù)據(jù)顯示：在16名4-16歲的NF1-PN患兒中，中位實際和總治療持續(xù)時間均為11.3（10.1-18.9) 個月，所有患兒經(jīng)研究人員評估均可獲得緩解，經(jīng)研究人員評估的ORR[完全緩解（PN消失）或確認(rèn)的部分緩解]可達(dá)63%，中位縮瘤體積達(dá)到36%。而且，國外研究SPRINT的長期隨訪數(shù)據(jù)顯示司美替尼在長期治療過程中能夠達(dá)到有效、持續(xù)的縮瘤效果。
雖然司美替尼在NF1相關(guān)PN治療上領(lǐng)先FCN-159，但FCN-159也有其優(yōu)勢，僅需每日口服一次，而司美替尼需要每日口服兩次。
除了治療NF1相關(guān)PN，MEK抑制劑還被開發(fā)用于治療黑色素瘤、結(jié)直腸癌等腫瘤。目前，國內(nèi)已批準(zhǔn)3款MEK抑制劑，即諾華的曲美替尼、阿斯利康的司美替尼和科州制藥的妥拉美替尼，其中曲美替尼已在國內(nèi)獲批三項適應(yīng)癥：聯(lián)合達(dá)拉非尼治療BRAF V600 突變陽性的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤；聯(lián)合達(dá)拉非尼用于BRAF V600突變陽性的Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后的輔助治療；聯(lián)合達(dá)拉非尼治療BRAF V600突變陽性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。妥拉美替尼于2024年3月在國內(nèi)被NMPA批準(zhǔn)用于治療抗PD-1/PD-L1治療失敗的NRAS突變的晚期黑色素瘤。
此外，目前國內(nèi)還有幾款在研MEK抑制劑，如恒瑞醫(yī)藥的SHR7390、基石藥業(yè)的CS3006、正大天晴的TQ-B3234、璧辰醫(yī)藥的ABM-168。其中SHR7390是一款MEK1/2抑制劑，2016年3月在國內(nèi)獲批臨床，擬用于治療結(jié)腸癌、肺癌、黑色素瘤等實體瘤，目前處于2期臨床階段。
已公布的SHR7390單藥或聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療晚期實體瘤的1期臨床試驗結(jié)果顯示：0.5mg劑量的SHR7390聯(lián)合卡瑞利珠單抗顯示出可控的安全性，且無論MSI和BRAF的狀態(tài)均可發(fā)現(xiàn)初步的臨床活性。
CS3006是基石藥業(yè)自主研發(fā)的高選擇性MEK抑制劑，在臨床前體外細(xì)胞實驗和體內(nèi)動物模型中均顯示出了比已上市同類藥物更強(qiáng)的抗腫瘤效果，并有與基石藥業(yè)腫瘤免疫產(chǎn)品線中其它候選藥物聯(lián)用的潛能。
TQ-B3234是正大天晴開發(fā)的一款MEK1/2抑制劑，目前正在國內(nèi)開展針對中國NF1相關(guān)（神經(jīng)纖維瘤和外周惡性神經(jīng)鞘膜瘤）患者的1期臨床試驗。
ABM-168是璧辰醫(yī)藥自主研發(fā)的一種高選擇性MEK1/2抑制劑。臨床前結(jié)果表明，ABM-168單獨或與其他藥物聯(lián)合使用，在多種腫瘤模型中均表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，且具有優(yōu)秀的穿透血腦屏障的能力，可有效殺傷腦轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞或惡性腦腫瘤細(xì)胞。2023年8月，該藥在國內(nèi)獲批臨床，用于治療晚期實體瘤。
整體來看，國內(nèi)在研MEK抑制劑有點兩極分化，獲批數(shù)量有3款，但在研品種卻屈指可數(shù)，且多處于1期臨床。復(fù)星醫(yī)藥的FCN-159進(jìn)展較快，預(yù)計有望成為國內(nèi)獲批的下一款MEK抑制劑。
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