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CPHI制藥在線 資訊 江湖之遠 羅氏Inavolisib獲FDA突破性療法認定, PI3Kα抑制劑持續(xù)發(fā)力晚期乳腺癌

羅氏Inavolisib獲FDA突破性療法認定, PI3Kα抑制劑持續(xù)發(fā)力晚期乳腺癌

熱門推薦: 抗腫瘤 乳腺癌 Inavolisib
作者:江湖之遠  來源:CPHI制藥在線
  2024-05-29
5月21日,羅氏宣布美國FDA授予其在研口服療法inavolisib突破性療法認定,通過與palbociclib和fulvestrant聯(lián)合使用。

       5月21日,羅氏宣布美國FDA授予其在研口服療法inavolisib突破性療法認定,通過與palbociclib(哌柏西利)和fulvestrant(氟維司群)聯(lián)合使用,用于治療PIK3CA突變、激素受體陽性(HR+)、人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)、在完成輔助內(nèi)分泌治療后或12個月內(nèi)復發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者。Inavolisib是新一代PI3K抑制劑,兼具高選擇性抑制PI3Κα與特異性降解PI3Κα突變蛋白功能的獨特雙重作用機制。就在上個月,inavolisib已被CDE納入優(yōu)先審評程序。

       FDA的決定是基于III期INAVO120研究陽性結(jié)果。INAVO120研究(NCT04191499)是一項全球、多中心、雙盲、隨機對照的III期臨床研究,旨在評估Inavolisib聯(lián)合哌柏西利和氟維司群在PIK3CA突變的HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和安全性。結(jié)果顯示,對比哌柏西利+氟維司群對照組,Inavolisib的加入令中位PFS翻倍,由7.3個月延長至15個月,具有統(tǒng)計學意義和臨床意義的改善,并降低了57%的疾病進展或死亡風險(HR= 0.43,95%CI 0.32-0.59;p<0.0001)。

       在客觀緩解率(ORR)和臨床獲益率(CBR)方面也觀察到明顯優(yōu)勢,Inavolisib+哌柏西利+氟維司群組ORR達58.4%,比對照組提高了33.4%(58.4% vs. 25.0%);CBR達到了75.2%,比對照組提高了28.2%(75.2% vs. 47.0% )。雖然OS方面雖然數(shù)據(jù)尚未成熟,但已觀察到獲益趨勢。

       此外,inavolisib也在同步開展其他2項III期臨床研究,分別是聯(lián)合氟維司群 vs. alpelisib聯(lián)合氟維司群用于既往接受過CDK4/6抑制劑和內(nèi)分泌聯(lián)合治療的HR陽性/HER2陰性乳腺癌患者的INAVO121研究、聯(lián)合帕妥珠單抗曲妥珠單抗皮下注射復方Phesgo)vs. Phesgo作為HER2陽性乳腺癌患者一線維持治療的INAVO122研究。

       PIK3CA基因與乳腺癌耐藥

       PAM通路中的PI3K是一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶,又稱磷脂酰肌醇3-激酶。它是一種二聚物體復合物,由催化亞基和調(diào)節(jié)亞基構(gòu)成,根據(jù)不同的結(jié)構(gòu)特點和底物分子可分為三類。其中研究最廣泛的為I類PI3K,又分為IA類和IB類兩個主要亞類。IA類PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ,由其相對應的催化亞基p110(p110α、p110β、p110δ)和調(diào)節(jié)亞基p85組成。

       而PIK3CA基因可編碼P110α蛋白,該蛋白在PIK3CA突變驅(qū)動的腫瘤生長和乳腺癌治療耐藥中發(fā)揮重要作用。CDK4/6抑制劑聯(lián)合雌激素受體(ER)降解劑氟維司特可顯著提高晚期激素受體陽性(HR+)乳腺癌患者的無進展生存期和總生存期,這是該疾病的標準治療方法。然而,這種組合用藥并不能治愈HR+乳腺癌患者,耐藥性限制了臨床受益的持續(xù)時間。

       在高達40%的HR+乳腺癌中,PIK3CA突變導致磷酸肌醇3-激酶α (PI3Kα)的激活,是耐藥的關鍵驅(qū)動因素。因此,PI3Kα抑制劑聯(lián)合CDK4/6抑制劑和/或氟維司特在預防和克服HR+、PIK3CA突變型乳腺癌的治療耐藥方面具有很高的市場價值。

PIK3CA突變導致磷酸肌醇3-激酶α (PI3Kα)的激活,是耐藥的關鍵驅(qū)動因素。

圖片來源:參考來源2

       Alpelisib將迎來Inavolisib正面PK

       盡管PI3K抑制劑(包括選擇性抑制劑與泛抑制劑)在血液瘤領域遭遇頻繁撤市,但并未影響PI3Kα抑制劑在實體瘤領域的持續(xù)探索。

       諾華的Alpelisib(Piqray)是目前全球唯一獲批上市的PI3Kα抑制,Piqray適應癥為聯(lián)合氟維司群治療HR+/HER2-伴有PIK3CA突變的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。此后,alpelisib還在罕見病領域成功獲批了第二項適應癥,用于治療PIK3CA相關過度生長疾病譜系(PROS)成人和2歲及以上兒童患者,alpelisib 2023年銷售額達到5億美元。

       值得注意的是,在NCCN指南中alpelisib聯(lián)合氟維司群方案僅作為二線以及后線治療推薦。而羅氏III期臨床明確inavolisib組合作為一線治療方案,瞄準的是患者群體更大的藥物市場。換句話說,在當前獲批的適應癥下,inavolisib上市后的市場并不會受到alpelisib的影響,而因為患者在一線治療已經(jīng)使用了PI3Kα抑制劑,則有可能會影響臨床醫(yī)生二線治療方案時再選擇PI3Kα抑制劑,將會對alpelisib的市場造成沖擊。

       此外,如上文所提及羅氏也開展了inavolisib與alpelisib的頭對頭研究,未來也將在二線及以上治療市場中與alpelisib展開正面較量。由于alpelisib對wt和突變型PI3Kα均有抑制作用,選擇性較差,臨床中出現(xiàn)嚴重的高血糖副作用,65%患者出現(xiàn)高血糖,其中37%為3-4級AE。Inavolisib在III期臨床中,有6.5%患者出現(xiàn)3-4級高血糖AE,這一點inavolisib有明顯的優(yōu)勢。

       高達40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突變,在這一突變?nèi)巳褐衖navolisib對比一線標準療法,mPFS延長一倍以上(15.0個月vs7.3個月),擁有碾壓性的臨床優(yōu)勢,商業(yè)化前景可期。不僅是HER2陰性,羅氏同樣在HER2陽性乳腺癌中聯(lián)用帕妥珠/曲妥珠單抗一線維持開展了III期頭對頭研究,同樣也是值得期待的大適應癥。

       諾華和羅氏的接連成功,自然也吸引了很多藥企開發(fā)選擇性PI3Kα抑制劑,進入臨床階段的有Petra Pharm的Serabelisib、禮來的LOXO-783和Relay Therapeutics的RLY-2608等。國內(nèi)方面,涉及到PI3Kα抑制劑研發(fā)的企業(yè)則有上海海和的CYH33、豪森的HS-10352和君實/潤佳的JS105等。適應癥包括晚期實體瘤、乳腺癌和復發(fā)/持續(xù)性卵巢、輸卵管或原發(fā)性腹膜透明細胞癌等。

進入臨床階段的高選擇性PI3Kα抑制劑整理

進入臨床階段的高選擇性PI3Kα抑制劑整理

       參考來源

       1. André F, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(20):1929-40

       2. Overview of the relevance of PI3K pathway in HR-positive breast cancer. N Vasan, et al. Ann Oncol. 2019 Dec 1;30(Suppl_10):x3-x11.

       3. He Y, et al. Targeting PI3K/Akt signal transduction for cancer therapy. Signals Transduction and Targeted Therapy. 2021; 6: 425

       4. Juric et al. A phase I/Ib study of inavolisib (GDC-0077) in combination with fulvestrant in patients (pts) with PIK3CA-mutated hormone receptor-positive/HER2-negative (HR+/HER2-) metastatic breast cancer. Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium, 2020 December 7-10; San Antonio, USA. Abstract #P5-17-05

       5. Jhaveri K et al. Phase III study of inavolisib or placebo in combination with palbociclib and fulvestrant in patients with PIK3CA-mutant, hormone receptor-positive, HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer: INAVO120 primary analysis. Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium, 2023 December 5-9; San Antonio, USA. Abstract #GS03-13

       

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