在今年ASCO年會(huì)前，再生元公布了 EGFR /CD28雙特異性抗體正在進(jìn)行的臨床 I/II 期研究早期數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示該藥物對(duì)晚期實(shí)體瘤患者的治療反應(yīng)不盡如人意。

       截至2023年10月13日，共有94名患者參與了研究。其中，僅有1名患者實(shí)現(xiàn)了完全緩解，2名患者表現(xiàn)出部分緩解，而9名患者病情保持穩(wěn)定。值得注意的是，一名肝轉(zhuǎn)移患者在研究截止日期之后達(dá)到了部分緩解。綜合來(lái)看，總體緩解率為20%，而疾病控制率為80%。

       在安全性方面，幾乎所有患者都出現(xiàn)了治療引起的不良事件，35%的參與者出現(xiàn)了3級(jí)或4級(jí)不良事件。90%的患者出現(xiàn)了被認(rèn)為與研究藥物相關(guān)的毒性，但這些副作用中只有7%為3級(jí)或4級(jí)。5%的患者因副作用退出研究。尚未出現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡病例。

       除了EGFR/CD28，再生元還在研究多種 CD28 共刺激雙特異性抗體，包括 PSMA/CD28、MUC16/CD28與 Libtayo 的組合或與相應(yīng)的 CD3 雙特異性抗體組合，在各種腫瘤中進(jìn)行正在進(jìn)行的 1 期試。

       無(wú)獨(dú)有偶，再生元此前曾被廣泛看好的PSMA/CD28（REGN5678）雙抗也在去年遭遇滑鐵盧。REGN5678聯(lián)合Libayo治療研究組發(fā)生了兩起免疫介導(dǎo)的患者死亡事件，因此暫停了該研究聯(lián)合治療組的患者招募。此前REGN5678正在開展單藥或聯(lián)合PD-1抑制劑Libayo治療前列腺癌的I期臨床試驗(yàn)。

       作為CD28雙抗的領(lǐng)跑者，再生元也在探索不同的治療模式，包括與PD-1、CD3雙抗的聯(lián)用，然而目前兩款CD28雙抗進(jìn)展均不順利，似乎也預(yù)示著再生元的雙抗之路并不平坦。

       再生元雙抗平臺(tái)

       所有再生元公司的雙特異性抗體均設(shè)計(jì)為與天然性的人類抗體極為相似，并與兩個(gè)不同的靶標(biāo)結(jié)合。它們?cè)醋栽偕緦Ｓ械男乱淮夹g(shù)--VelocImmune，并使用該公司的Veloci-Bi平臺(tái)創(chuàng)建。這就可以創(chuàng)建沒(méi)有接頭或人工序列的雙特異性抗體。此外，使用與人類抗體藥物相似的方法，具有相似的藥代動(dòng)力學(xué)來(lái)制造再生元雙特異性抗體。

       目前，在正在進(jìn)行的針對(duì)多種血液癌癥和實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)中，有多種Regeneron研究性雙特異性抗體。這些雙特征分為三類：

       1. CD3雙特異性抗體被設(shè)計(jì)為橋接T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。 在腫瘤部位，它們通過(guò)其CD3受體激活T細(xì)胞并促進(jìn)T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞。 研究對(duì)象包括：

      ● CD20/CD3（Odronextamab）用于非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤；

      ● 用于多發(fā)性骨髓瘤的BCMA/CD3（Linvoseltamab）；

      ● MUC16/CD3（REGN4018）用于卵巢癌。

       2. CD28共刺激雙特異性抗體也被設(shè)計(jì)為橋接T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。 在腫瘤部位，它們通過(guò)其CD28受體共同刺激T細(xì)胞，并可能與PD-1抑制劑和/或CD3雙特異性藥物協(xié)同作用。 研究對(duì)象包括：

      ● PSMA/CD28（REGN5678）與Libtayo聯(lián)合治療前列腺癌。

      ● EGFR/CD28(REGN7075)與Libtayo聯(lián)合治療實(shí)體瘤。

       3. 靶向腫瘤的雙特異性抗體旨在僅靶向癌細(xì)胞上的蛋白質(zhì)。 這樣，它們可能會(huì)影響各種信號(hào)通路，從而阻礙癌細(xì)胞生存和增殖的能力。 研究對(duì)象包括：

      ● METxMET（REGN5093）用于由MET突變和/或擴(kuò)增驅(qū)動(dòng)的非小細(xì)胞肺癌。 REGN5093靶向癌細(xì)胞上MET受體的兩個(gè)不同部分，以降解該受體并阻斷其觸發(fā)細(xì)胞增殖的能力。

       Regeneron抗體藥物研發(fā)策略

       圖片來(lái)源：Regeneron Pharmaceuticals官網(wǎng)

       CD3雙抗：有喜又有憂

       Linvoseltamab是一款BCMA/CD3雙特異性抗體，采用了再生元獨(dú)有的全人源抗體技術(shù)VelocImmune和全長(zhǎng)雙抗技術(shù)平臺(tái)VelociBi，與人體天然的抗體非常接近。該產(chǎn)品能夠?qū)⒈磉_(dá)CD3的T細(xì)胞與多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞上的B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）橋接，以促進(jìn)T細(xì)胞活化和對(duì)癌細(xì)胞的殺傷。

       今年2月21日，再生元宣布，F(xiàn)DA已經(jīng)同意優(yōu)先審查linvoseltamab的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），用于治療既往至少接受過(guò)三次治療的復(fù)發(fā)或難治性（R/R）多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者。PDUFA日期為2024年8月22日。

       該 BLA 主要基于一項(xiàng)linvoseltamab 治療 R/R MM I/II期關(guān)鍵性試驗(yàn)（LINKER-MM1）數(shù)據(jù)。據(jù)2023年12月披露的試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪時(shí)間為11個(gè)月時(shí)，在1/2期臨床試驗(yàn)（n=117）中接受劑量為200 mg的linvoseltamab治療的患者中觀察到客觀緩解率（ORR）為71%，46%達(dá)到完全緩解或更佳。2月初，歐洲藥品管理局受理了 linvoseltamab 在同一適應(yīng)癥中的上市許可申請(qǐng)。

       在針對(duì)BCMA靶點(diǎn)的研發(fā)中， BCMA/CD3雙特異性抗體是近年來(lái)的一個(gè)研發(fā)熱點(diǎn)。近三年已有2個(gè)雙抗獲批上市，分別為輝瑞的Elrexfio^®（Elranatamab，2023年在美國(guó)獲批）和強(qiáng)生的Tecvayli^®（Teclistamab，2022年在法國(guó)、2023年在美國(guó)獲批）。

       FDA不僅對(duì)Elrexfio^®和Tecvayli^®給予了突破性療法和加速批準(zhǔn)的特別通道，對(duì)于Linvoseltamab也是批準(zhǔn)了快速通道和優(yōu)先審評(píng)，可見(jiàn)FDA對(duì)于BCMA-CD3雙抗治療多發(fā)性骨髓瘤寄予了厚望。

       BCMA-CD3雙抗也不負(fù)眾望，R/R MM接受雙抗治療的ORR為58%，Tecvayli^®將這一數(shù)據(jù)提高到了62%。而在Linvoseltamab最新發(fā)布的數(shù)據(jù)中，ORR為71%，顯示出良好的治療效果。

       與現(xiàn)有的BCMA雙抗產(chǎn)品相比，Linvoseltamab有更高的ORR和CR[3]，CRS比例接近或略低，給藥頻率低于其他上市產(chǎn)品。隨著進(jìn)一步的臨床研究，Linvoseltamab有機(jī)會(huì)在多發(fā)性骨髓瘤的一線治療中為患者帶來(lái)更多的獲益，有望成為具有best-in-class潛力的R/R MM雙抗治療藥物。

       BCMA/CD3雙抗Linvoseltamab即將撞線，無(wú)疑給再生元注入了一針及時(shí)的強(qiáng)心劑，然而CD20/CD3雙抗Odronextamab被FDA拒批，又給再生元當(dāng)頭澆了一盆冷水。

       CD20/CD3雙特異性抗體已迎來(lái)爆發(fā)期。不足半年時(shí)間，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了三款雙抗的上市，分別是羅氏的Lunsumio（Mosunetuzumab）和Columvi（Glofitamab），以及艾伯維/Genmab的Epkinly（Epcoritamab）。但是近日FDA卻踩了"剎車"，拒絕批準(zhǔn)第四款CD20/CD3雙抗Odronextamab的上市。

       拒絕的理由是驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)未啟動(dòng)，這是自2022年加速審批新政策推出后首次出現(xiàn)在FDA的CRL信函中的理由。通常藥企在獲得加速批準(zhǔn)的情況下會(huì)采取拖延戰(zhàn)略，不按時(shí)完成驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)。以前FDA也會(huì)采取靈活策略，不會(huì)強(qiáng)制要求企業(yè)完成。但是這次FDA向企業(yè)拖延說(shuō)"NO"，拒絕批準(zhǔn)上市。

       Odronextamab是再生元基于專有的Veloci-Bi雙抗平臺(tái)構(gòu)建開發(fā)的一款CD3/CD20雙特異性抗體，它可同時(shí)結(jié)合癌細(xì)胞上的CD20和T細(xì)胞上的CD3，從而促進(jìn)局部T細(xì)胞活化和癌細(xì)胞殺傷。

       Odronextamab的監(jiān)管之路充滿荊棘。除了此次上市被拒，早在2020年12月，Odronextamab部分臨床試驗(yàn)就被FDA叫停，F(xiàn)DA要求再生元進(jìn)一步降低3級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的發(fā)生率。此后，該公司不得不在臨床前修改試驗(yàn)方案，該項(xiàng)禁令部分已于2021年5月解除。

       目前CD3雙抗在血液瘤治療方面已經(jīng)取得了令人欣喜的突破，但在實(shí)體瘤方面仍待探索。卵巢癌組織相比其它實(shí)體瘤相對(duì)更加松散，是一種介于血液瘤和實(shí)體瘤之間的瘤種；此外，這類癌癥的一個(gè)重要特點(diǎn)是腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞相對(duì)較多。因此，廣泛認(rèn)為卵巢癌這類特殊的"中間態(tài)"腫瘤可能是探索CD3雙抗實(shí)體瘤應(yīng)用的一個(gè)優(yōu)先選擇。

       再生元的Ubamatamab就是一款MUC16/CD3雙抗，MUC16大約在80%~90%的卵巢癌患者中都有表達(dá)，Ubamatamab對(duì)卵巢癌患者顯示出優(yōu)秀的療效和良好的安全性。一項(xiàng)1期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在既往接受過(guò)大量治療的卵巢癌患者中，Ubamatamab單藥治療帶來(lái)了很有前景的療效，并且安全性良好。研究結(jié)果顯示，在接受至少1劑20mg或更高劑量Ubamatamab治療的42名患者中，有14.3%的患者腫瘤大幅度縮小，57.1%的患者疾病得到控制，沒(méi)有進(jìn)一步惡化。療效平均持續(xù)12.2個(gè)月。此外，23.8%的患者CA-125水平有所好轉(zhuǎn)。

       MET雙抗和ADC：未來(lái)可期

       再生元開創(chuàng)性的開發(fā)了靶向MET的雙特異抗體，該抗體可以同時(shí)結(jié)合兩個(gè)不同的表位，并和MET抗原形成2+2型的復(fù)合物，較大的分子量促進(jìn)了復(fù)合物的內(nèi)吞，并且較大的分子量也促進(jìn)了溶酶體對(duì)復(fù)合物的降解，進(jìn)一步的防止了MET抗原再生回到細(xì)胞表面，從而展現(xiàn)了良好的抑制腫瘤的效果。在臨床前的研究中，無(wú)論是細(xì)胞水平還是動(dòng)物水平，MET雙抗REGN5093多優(yōu)于目前臨床中的抗體，目前該雙抗已經(jīng)進(jìn)入臨床。在REGN5093的劑量爬坡試驗(yàn)中，在36位接受最高劑量藥物、帶有MET變異的晚期NSCLC患者中，有6位出現(xiàn)部分緩解。在這些出現(xiàn)部分緩解的病患中，有5位曾經(jīng)接受過(guò)抗PD-1抗體的治療。

       在雙抗的基礎(chǔ)上，再生元還開發(fā)了METxMET雙抗ADC METxMET-M114（REGN5093-M114），該雙抗ADC采用了可以裂解的linker，可以在一定程度上避免因?yàn)槿苊阁w降解能力降低導(dǎo)致的耐藥性；另外一方面，該雙抗ADC采用了不具有旁觀者效應(yīng)的M24毒素，這主要是因?yàn)镸ET在部分正常組織低表達(dá)，不具有旁觀者效應(yīng)可以進(jìn)一步提高雙抗ADC的安全性。臨床前研究表明，該抗體不僅對(duì)常規(guī)的MET高表達(dá)的腫瘤有效，而且對(duì)多種具有天然或者獲得性耐藥的腫瘤也具有良好的藥效，并且優(yōu)于已經(jīng)進(jìn)入臨床3期的Telisotuzumab vedotin抗體；在安全性方面，該雙抗在大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)了良好的安全性及耐受性。目前，METxMET-M114（REGN5093-M114）針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)入2期。

       結(jié)語(yǔ)

       在雙抗藥物開發(fā)方面，再生元雖然不如羅氏和強(qiáng)生那么強(qiáng)勢(shì)，但是依靠Veloci-Bi雙抗平臺(tái)正在走自己獨(dú)特的道路，相比于羅氏和強(qiáng)生在血液瘤中的深耕，再生元更多的關(guān)注實(shí)體瘤，目前再生元已經(jīng)有多種雙抗療法在探索實(shí)體瘤的治療。雖然在前期的探索上遭遇到一些挫折，但再生元仍有多款頗具潛力的雙抗和多項(xiàng)組合療法進(jìn)入臨床，而這些療法也許可以給實(shí)體瘤的治療帶來(lái)革命性的變化。

       參考來(lái)源

       1. Dimitris Skokos et al. A class of costimulatoryCD28-bispecific antibodies that enhance the antitumor activity ofCD3-bispecific antibodies. Sci. Transl. Med. 2020

       2. Alice O. Kamphorst et al. Rescue of exhausted CD8 Tcells by PD-1 targeted therapies is CD28-dependent. Science.

       3. John O. DaSilva, Katie Yang, Oliver Surriga et al. A Biparatopic Antibody-Drug Conjugate to Treat MET-Expressing Cancers, Including Those that Are Unresponsive to MET Pathway Blockade.AACR 2021