2012年7月，美國FDA繼快速通道、加速批準、優(yōu)先審評之后，首創(chuàng)了“突破性療法”的審評工作程序，旨在加快針對嚴重或危及生命的疾病的藥物開發(fā)和審查，在創(chuàng)新藥產業(yè)中含金量很高。

       2020年7月，國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）效仿FDA，中國版的“突破性療法”正式問世。

       據(jù)CDE數(shù)據(jù)顯示，4年光景中，從南京傳奇生物“西達基奧侖賽”成為首款中國“突破性療法”，用于單藥治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤，到現(xiàn)在已有242款藥品獲批“突破性療法”（受理號計）。

       并且從趨勢上看，納入突破性療法的產品數(shù)量逐年增加，2023年共計69個受理號被納入，而以目前2024年獲批的數(shù)量，或有希望超越去年，再創(chuàng)新高。

       2024年納入“突破性療法”的新藥

       數(shù)據(jù)來源：CDE官網

       突破性療法的“含金量”

       據(jù)“突破性療法”制度建立之初的工作程序內容顯示，有足夠證據(jù)表明具有明顯臨床優(yōu)勢的創(chuàng)新藥或者改良型新藥等，可以在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗階段，通常不晚于Ⅲ期臨床試驗開展前申請適用突破性治療藥物程序。原則上獲得了“突破性療法”稱謂的藥品一方面能獲得審批流程上更為密切的指導，也可以讓政府與企業(yè)間的溝通更為緊密，更利于市場亟待需要的藥物快速上市。

       據(jù)歷年藥品審評報告中數(shù)據(jù)顯示，能夠有資格申請突破性療法的品種已是少數(shù)，而能夠獲批納入突破性療法的品種更是鳳毛麟角。

       2021年需技術審評的9231件注冊申請中，共有263個突破性治療藥物程序申請，卻僅有53個被納入了突破性治療品種，占比分別為2.85%與0.57%；

       2022年需技術審評的9301件注冊申請中，共有200個突破性治療藥物程序申請，納入了突破性治療品種信息僅56個，占比分別為2.15%與0.6%；

       2023年需技術審評的13144件注冊申請中，共收到286個突破性治療藥物程序申請，僅有70個被納入了突破性治療品種，占比分別為2.1%與0.53%；

       雖說，獲批突破性療法并不等同于獲批上市，僅僅只是臨床有效性、安全性等數(shù)據(jù)上有希望超越“前浪”，從歷史數(shù)量上來看，接近300余款突破性療法（FDA+CDE）中，能成功上市也只是少數(shù)，但這也都妨礙突破性療法在如今的新藥研發(fā)產業(yè)中的重要地位，仍是目前含金量最高的稱謂。

       資本寒冬下

       2024年“突破性療法”熱度不減

       過去兩年，對于創(chuàng)新藥而言，是投融資與新藥研發(fā)熱度驟降的時期，彼時異?；鸨馁惖酪菜坪踝兊瞄T可羅雀，越來越多投資機構不再將目光集中于明星團隊、新藥故事上，而是選擇關注更優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)、更差異化的臨床靶點，簡單來講就是“更確定性”的療法。

       很明顯，CDE認定的“突破性療法”就是最大“確定性”數(shù)據(jù)庫，也是探尋有價值新藥項目的最高切入點。

       截止目前，2024年內CDE共計將39件（34個品種）納入了突破性療法，比之去年同期（32件）略有提升，年度突破性療法數(shù)量有望突破70件。

       而從藥品類型上看，在納入CDE突破性療法的這34款藥物中，其基本涵蓋了當下較為熱門的創(chuàng)新療法，如ADC、CAR-T、雙抗、基因療法等。而在數(shù)量上，小分子抑制劑數(shù)量最多，共有13款藥物，占比38.23%；其次是ADC，共計9款藥物，占比26.47%；之后是單抗療法共計7款藥物，占比20.58%；最后是siRNA、car-t、基因療法等則占比較少（如下圖）。

       數(shù)據(jù)來源：CDE官網

       并且，統(tǒng)計2021年至今CDE“突破性療法”中的ADC項目數(shù)，逐年上升的趨勢之下，2024年的ADC項目數(shù)已超過了去年全年ADC項目數(shù)，預計2024年將成為ADC領域蓬勃發(fā)展的一年（如下圖）。

              數(shù)據(jù)來源：CDE官網

       從藥品相應的適應癥上來看，2024年獲批突破性療法的藥品中，抗腫瘤藥物的數(shù)量優(yōu)勢依舊明顯，共計26項目，占比74%，是毫無疑問的熱門賽道，而從更細節(jié)角度看，突破性療法中的非小細胞肺癌適應癥集中度最高，共有6項，占比17.14%；其次是結直腸癌、乳腺癌等重點領域（如下圖）。

       數(shù)據(jù)來源：CDE官網

       而在適應癥最集中的非小細胞肺癌領域，則又是中美突破性療法競爭最激烈的領域，跨國MNC里的拜耳、阿斯利康與艾伯維與國內biotech基石藥業(yè)、艾力斯雙方角力，其中酪氨酸激酶抑制劑是最主要戰(zhàn)場，除艾伯維外，其余藥企的藥物類型均為此。

       只不過，細分領域上，藥企間選擇了不同突變類型來形成差異化競爭，如艾力斯甲磺酸伏美替尼突破性療法適應癥是針對EGFR-20外顯子插入突變的NSCLC，而阿斯利康的甲磺酸奧希替尼則是(EGFR)外顯子19缺失(Ex19del)或外顯子21(L858R)置換突變NSCLC。

       從藥企分布上來看，2024年突破性療法的獲批主體與幾年有了較大的變化，MNC不再是絕對的主力，反而是越來越多國內biotech企業(yè)上榜，以受理號數(shù)據(jù)為準，恒瑞醫(yī)藥共有4款新藥的5個適應癥獲批突破性療法，成最大贏家；其次信達生物的伊匹木單抗、信迪利單抗與IBI-343以3款藥品上榜緊隨其后；剩下的騰盛博藥、益方生物、百利藥業(yè)、科倫博泰、荃信生物等是十數(shù)家biotech也有產品獲批。

       數(shù)據(jù)來源：CDE官網

       從目前情況來看，我國“突破性療法”的獲批主體已被biotech嚴格占據(jù)，越來越多名不禁傳的創(chuàng)新企業(yè)用實力證明了自身，聯(lián)想到近段時間以來的資本寒冬，或許中國創(chuàng)新藥事業(yè)并非想象中那么貧乏，仍有不少數(shù)據(jù)優(yōu)益創(chuàng)新藥與實力強勁的創(chuàng)新藥企值得關注。

       恒瑞醫(yī)藥

       2024年里，恒瑞醫(yī)藥共有4款藥品獲批“突破性療法”，分別是SHR-A1811、SHRA-1921、氟唑帕利與甲磺酸阿帕替尼，前兩者是恒瑞醫(yī)藥的兩款重磅ADC產品，后兩者則是恒瑞最新的兩款小分子抗癌抑制劑。

       而ADC作為恒瑞醫(yī)藥近年來腫瘤領域最為重要的布局，基于其超過10年的ADC研發(fā)經驗，恒瑞醫(yī)藥打造了模塊化HRMAP技術平臺，可快速開發(fā)各種差異化的ADC產品。截止目前，其管線中已有超過8個的臨床階段ADC產品。

       SHR-A1811作為恒瑞醫(yī)藥最重要且進展最快的ADC管線，是一款直接對標于第一三共T-DXd（DS-8201）的HER2ADC新藥，目前其已推進至3期臨床，先后6次被CDE納入突破性治療品種，分別用于治療：HER2陽性的復發(fā)或轉移性乳腺癌、HER2低表達的復發(fā)或轉移性乳腺癌、HER2突變的晚期非小細胞肺癌、HER2陽性結直腸癌、HER2陽性晚期胃癌或胃食管結合部腺癌、HER2陽性不可切除或轉移性膽道癌。

       而之所以如此殊榮，得益于其新型載荷拓撲異構酶I抑制劑SHR9265，擁有更強的滲透性的同時，還能提高ADC的旁觀者殺傷效應，并且連接處還引進了一個手性環(huán)丙基，適當提高其穩(wěn)定性，降低荷載藥物的外周血釋放，理論上具有更好的療效與安全性參數(shù)。

       信達生物

       2024年，信達生物共有3款藥品獲批了“突破性療法”，分別是IBI-343、信迪利單抗與伊匹木單抗，除伊匹木單抗為生物類似藥，前兩者均為創(chuàng)新藥產品，分別是ADC與單抗產品。

       與恒瑞醫(yī)藥類似，信達生物同樣將ADC作為其新藥研發(fā)中最主要方向之一，截止目前信達生物共有6款ADC產品進入了臨床階段，IBI-343就是其中進展最快的ADC管線，目前已至臨床Ⅲ期階段，也是全球首款率先啟動Ⅲ期臨床的CLDN-18.2ADC。

       IBI-343使用了TOPO1ipayload采取定點偶聯(lián)技術位點特異性將乙二醇與Exatecan偶聯(lián)，平均藥抗比（DAR）為3.6，同時通過FcSilence突變可以減少非特異性攝取，具備旁觀者效應。6月13日，IBI343成功獲得美國FDA授予快速通道資格，用于治療CLDN18.2陽性的晚期胰腺導管腺癌。

       除上述之外，2024年獲批“突破性療法”的產品還有很多重點創(chuàng)新產品，如正大天晴與益方生物聯(lián)合開發(fā)的D-1553、基石藥業(yè)的洛拉替尼、榮昌生物的維迪西妥單抗、騰盛博藥的VIR-3434、百利藥業(yè)的BL-B01D1等等，而在ADC領域之外，也有更多如基因療法、小核酸療法、car-t療法等領域值得被重點關注。

       結語與展望

       總結而言，能夠獲批CDE突破性治療認定的創(chuàng)新藥項目，顯而易見的在項目質量，尤其是臨床數(shù)據(jù)方面確有優(yōu)勢，很大程度上也確實能影響后續(xù)獲批上市、對外授權許可交易等商業(yè)化預期。以過去FDA的突破性療法歷史，大約可平均縮短2.5年的上市周期，是創(chuàng)新藥企爭相追求的必然目標。

       但是，優(yōu)厚的資源傾斜、越來越多創(chuàng)新藥企的集中申請之下，也意味著CDE對突破性治療藥物的篩選或許也將更加嚴格，更新技術之下，必定要求更真實的“突破”意義。

       參考資料：

       創(chuàng)新藥研發(fā)加速器，“突破性療法認定”含金量有多高？2020-12-01

       盤點2020年23個突破性療法，創(chuàng)新藥企最多，傳統(tǒng)藥企僅恒瑞！2021-01-07

       專家觀點|來了！CDE“突破性療法”審批深度剖析，科志康，2021-10-28等