Alnylam迎來了一場勝利。
6月24日，Alnylam宣布其RNAi藥物vutrisiran（Amvuttra）的III期頂線陽性結(jié)果——顯著降低了轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣（ATTR）心肌病患者的死亡或復(fù)發(fā)性心血管事件風(fēng)險。Alnylam是小核酸領(lǐng)域的先鋒者。2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首款siRNA藥物patisiran，即來自Alnylam，獲批適應(yīng)癥為ATTR多發(fā)性神經(jīng)病。
這一適應(yīng)癥，也是Alnylam在ATTR領(lǐng)域的根基——本次主角vutrisiran在隨后的2022年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療ATTR多發(fā)性神經(jīng)病。以此出發(fā)，將適應(yīng)癥擴展到ATTR心肌病，是Alnylam的野心。但正如大多數(shù)故事一樣，開端總是以失敗告終。patisiran理所當(dāng)然成為第一個試驗對象。但在APOLLO-B研究中，patisiran在全因死亡率和心血管事件頻率等終點，并未獲得相對安慰劑的顯著改善。盡管心血管和腎臟藥物咨詢委員會以絕大多數(shù)票數(shù)支持patisiran的獲益，但FDA最終并未給予其該適應(yīng)的上市綠燈。
vutrisiran所在的HELIOS-B研究，讓療效討論并無模糊空間——在ATTR心肌病患者中，達(dá)到了總?cè)巳汉蛦嗡幦巳褐械闹饕退写我K點。Alnylam相信vutrisiran將會成為ATTR心肌病的新的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。且該適應(yīng)癥的發(fā)病率相比ATTR多發(fā)性神經(jīng)病要高近10倍，意味著市場將會更寬廣。
參考維度來自當(dāng)前ATTR心肌病的標(biāo)準(zhǔn)治療tafamidis（輝瑞，首款）。這是一種口服轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白穩(wěn)定劑，已獲批ATTR引發(fā)的多發(fā)性神經(jīng)病和心肌病兩種適應(yīng)癥（均在中國上市），2023年全年銷售額為33億美元，同比增長36%。
“這是我們邁向全球領(lǐng)先biotech的重要轉(zhuǎn)折點”，在電話會上，Alnylam聲稱。
挑戰(zhàn)輝瑞，可以下幾個角度可以拆解。
1）獨特的作用機制
ATTR心肌病是一種罕見的致死性疾病，常與心衰相混淆。其發(fā)病機制在于不穩(wěn)定甲狀腺素蛋白的異常解離后的錯誤折疊，形成淀粉樣物質(zhì)沉積于心肌間質(zhì)和身體其他部位。隨著時間的推移，淀粉樣物質(zhì)沉積會使心肌變硬，進而引發(fā)心衰。由于疾病認(rèn)知度低及臨床癥狀特異性差等因素，ATTR心肌病經(jīng)常會被誤診或延誤診治。患者臨床診斷后平均存活時間較短，約為2-3.5年，死亡通常由進行性心力衰竭引起。
某種程度上，是比惡性腫瘤患者更糟的處境。輝瑞的tafamidis是一種轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白穩(wěn)定劑，有效成分為氯苯唑酸。通過選擇性與轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白結(jié)合，穩(wěn)定其四聚體形式，從而減緩ATTR心肌病的淀粉樣物質(zhì)形成。Alnylam的vutrisiran則作用于上游，快速敲低肝臟上的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白表達(dá)，從而降低致病蛋白的循環(huán)水平，減少在心臟的淀粉樣蛋白沉積。
在ATTR多發(fā)性神經(jīng)病領(lǐng)域，這兩款藥物已經(jīng)率先驗證了自己的治療思路可行。比較特別是，Alnylam認(rèn)為vutrisiran的RNA沉默機制可能會使治療效果隨著時間推移而增強。
2）臨床數(shù)據(jù)支持一線應(yīng)用
對于ATTR心肌病，病人和醫(yī)生最關(guān)心什么？是死亡率。
輝瑞的tafamidis，在III期研究ATTR-ACT中（接受tafamidis治療264人），相比安慰劑組，將全因死亡率和心血管相關(guān)住院率分別降低了30%和32%。在第30個月時，減少了6分鐘步行測驗分?jǐn)?shù)和心肌病問卷（KCCQ-OS） 評分的下降。
Alnylam的vutrisiran，III期研究中納入了40%基線時接受tafamidis治療的患者。安慰劑對照，主要復(fù)合終點為在至多36個月的全因死亡率和復(fù)發(fā)性CV事件。
結(jié)果顯示：
·在總?cè)巳褐校òㄊ褂胻afamidis，654人），相比安慰劑，vutrisiran將全因死亡率和復(fù)發(fā)性CV事件風(fēng)險降低28%；
·單藥人群中（僅使用vutrisiran，395人），相比安慰劑，vutrisiran將全因死亡率和復(fù)發(fā)性CV事件風(fēng)險降低33%；
·至多42月時，總?cè)巳汉蛦嗡幦巳褐械娜蛩劳雎史謩e降低35%和34%；
相差無幾的死亡率降低，給予vutrisiran直接競爭的自信。此外，在6分鐘步行測驗分?jǐn)?shù)和 KCCQ-OS評分方面，vutrisiran也做到了顯著的改善。
在安全性方面，vutrisiran與安慰劑表現(xiàn)相平衡。tafamidis與安慰劑表現(xiàn)也同樣均衡。
3）劑型差異
tafamidis是口服劑型。它有兩種名稱，分別為Vyndaqel和 Vyndamax，區(qū)別在于所含tafamidis形式不同，前者含有微粉化葡甲胺鹽，后者含有游離酸形式。簡而言之，tafamidis需要日服一次，只不過Vyndaqel需要一次4粒膠囊，Vyndamax一次1粒膠囊。
vutrisiran是皮下注射劑，季度給藥，即1年4劑。一般情況，口服藥物的依從性會高于注射液，但長效注射劑又帶來了另外的依從性附加值。
4）更進一步？聯(lián)合用藥
在HELIOS-B研究中，總?cè)巳喊?0%既往使用tafamidis的患者，所以由此帶來的一個很顯然的問題：tafamidis+vutrisiran的組合效果如何？Alnylam沒有透露聯(lián)用的具體數(shù)據(jù)，因為該試驗的目的并非是評估聯(lián)用效果。而從已披露數(shù)據(jù)來看，總?cè)巳旱娜蛩劳雎式K點的效應(yīng)值和P值略好于單藥組。
但從價格的角度來看，是否有聯(lián)用的必要性？
罕見病沒有便宜藥。61mg Vyndamax的定價（30粒膠囊）價格為2.35美元，差不多年治療費用近30萬美元，在沒有任何折扣報銷之前。而vutrisiran在ATTR多發(fā)性神經(jīng)病適應(yīng)癥上的年費用為46.35萬美元。由于作用機制不同，tafamidis+vutrisiran具有聯(lián)用可能性，并且在研究中也得到了初步的附加獲益驗證。但如果只是為了微薄的附加獲益，卻要支付高一倍的費用，在真實世界中，會有多少患者愿意買單？
或許這就是在電話會議中，當(dāng)分析師多次詢問聯(lián)用效果時，Alnylam未能直面明確回答的原因。
短期內(nèi)，ATTR心肌病的治療格局仍然是單藥、長期治療。
5）商業(yè)化：這個適應(yīng)癥意味著什么？
Alnylam估算，ATTR心肌病的患病率是ATTR多發(fā)性神經(jīng)病的10倍。2023年，vutrisiran憑周圍神經(jīng)病適應(yīng)癥，銷售額達(dá)到5.58億美元。
在目前所估算的20萬-30萬名ATTR心肌病患者中，仍有80%患者未得到治療。不過隨著診斷率的提升，治療率也將隨著提升。一句題外話，輝瑞的tafamidis于2020年9月在中國獲得ATTR心肌病上市許可。在當(dāng)時的新聞稿中，提及到中國ATTR心肌病診斷率極低，不足1%。這也是罕見病的另外一個伴生門檻，對于醫(yī)生資源、診斷水平的要求。
憑借兩款TTR藥物patisiran和vutrisiran，Alnylam已經(jīng)在ATTR多發(fā)性神經(jīng)病市場上占有90%份額，建立起相關(guān)市場推廣的基礎(chǔ)能力。
在Alnylam的市場調(diào)研中，發(fā)現(xiàn)在目前接受可用治療選擇的ATTR心肌病患者中，近3/4只經(jīng)歷了部分緩解或無響應(yīng)。這意味著，功能能力和生活質(zhì)量的不可避免下降，住院治療，以及死亡。對于新療法的需求，仍然迫切。顯著的死亡率降低獲益，Alnylam認(rèn)為是令人信服的證據(jù)，可幫助患者轉(zhuǎn)化。
根據(jù)早些年Evaluate Vantage的評估，vutrisiran在2026年可能會達(dá)到18億美元年銷售額。
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