近日，恒瑞醫(yī)藥收到國家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥品注冊(cè)證書》，批準(zhǔn)公司自主研發(fā)的1類新藥、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）脯氨酸恒格列凈（瑞沁®）新增適應(yīng)癥：本品5mg或10mg聯(lián)合磷酸瑞格列汀和****用于已接受****單藥治療血糖仍不達(dá)標(biāo)的成人2型糖尿病患者。這是恒格列凈獲批上市的第2個(gè)適應(yīng)癥，恒格列凈由此成為目前中國唯一獲批與二肽基肽酶-IV抑制劑和****聯(lián)合治療的SGLT2i，將為成人2型糖尿病患者合理用藥提供新的治療選擇。

       本次適應(yīng)癥獲批上市，是基于一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的III期臨床研究^[1]。該研究結(jié)果表明，在****的基礎(chǔ)上聯(lián)合恒格列凈和瑞格列汀治療24周，三藥聯(lián)合方案高劑量組（瑞格列汀100mg/恒格列凈10mg/****）糖化血紅蛋白（HbA1c）較基線下降可達(dá)1.54%，三藥聯(lián)合方案較對(duì)應(yīng)劑量兩藥聯(lián)合方案能夠使HbA1c進(jìn)一步降低0.52%~0.65%，具有更優(yōu)的降糖療效。

       關(guān)于研究

       這是一項(xiàng)評(píng)價(jià)恒格列凈、瑞格列汀和****三藥聯(lián)合對(duì)比恒格列凈或瑞格列汀分別聯(lián)合****治療****經(jīng)治血糖控制不佳的2型糖尿病患者的有效性和安全性的III期臨床試驗(yàn)，由中日友好醫(yī)院楊文英教授擔(dān)任主要研究者，全國70家中心共同參與。研究成果已于2024年4月發(fā)表于《糖尿病肥胖與代謝雜志》(Diabetes Obes Metab，影響因子5.8) ^[1]。

       該研究共納入2型糖尿病患者778例，按1:1:1:1:1隨機(jī)入組：三藥聯(lián)合高劑量組（恒格列凈10mg/瑞格列汀100mg/****）、三藥聯(lián)合低劑量組（恒格列凈5mg/瑞格列汀100mg/****）、瑞格列?。?00mg）聯(lián)合****組、恒格列凈高劑量（10mg）聯(lián)合****組、恒格列凈低劑量（5mg）聯(lián)合****組。主要終點(diǎn)為治療24周后，HbA1c相對(duì)基線的變化。

       研究結(jié)果表明，對(duì)于已接受****單藥治療血糖仍不達(dá)標(biāo)的2型糖尿病，在****的基礎(chǔ)上聯(lián)合恒格列凈和瑞格列汀治療24周，三藥聯(lián)合高劑量組（瑞格列汀100mg/恒格列凈10mg/****）糖化血紅蛋白（HbA1c）較基線下降可達(dá)1.54%，三藥聯(lián)合方案較對(duì)應(yīng)劑量兩藥聯(lián)合方案能夠使HbA1c進(jìn)一步降低0.52%~0.65%。

       三藥聯(lián)合高劑量組與恒格列凈高劑量+****組、瑞格列汀+****組相對(duì)基線比較，HbA1c≤6.5%的患者比例的組間差值（95% CI）分別為19.5%（11.0%，28.0%）、23.2%（15.0%，31.3%），HbA1c<7%的患者比例的組間差值（95% CI）分別為32.6%（22.7%，42.5%）、29.7%（19.6%，39.8%）。

       三藥聯(lián)合高劑量組與恒格列凈高劑量+****組、瑞格列汀+****組比較，餐后2h血糖相對(duì)基線變化的組間差值（95% CI）分別為-2.21（-2.78，-1.64）mmol/L、-2.04（-2.62，-1.47）mmol/L；三藥聯(lián)合低劑量組與恒格列凈低劑量+****組、瑞格列汀+****組比較，餐后2h血糖相對(duì)基線變化的組間差值（95% CI）分別為-1.98（-2.56，-1.41）mmol/L、-1.78（-2.37，-1.20）mmol/L。

       三藥聯(lián)合高劑量組與恒格列凈高劑量+****組、瑞格列汀+****組比較，收縮壓相對(duì)基線變化的組間差值（95% CI）分別為-1.04（-3.32，1.23）mmHg、-3.82（-6.13，-1.52）mmHg，舒張壓相對(duì)基線變化的組間差值（95% CI）分別為-0.07（-1.58，1.44）mmHg、-0.98（-2.50，0.55）mmHg。

       所有治療組的不良事件發(fā)生率相似，沒有報(bào)告嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生。

       關(guān)于2型糖尿病

       2型糖尿?。═2DM）約占糖尿病患者總數(shù)的90%以上。2021年，世界上有5.37億的成年糖尿病患者，預(yù)計(jì)在2045年將增加至7.83億，我國現(xiàn)有1.41億糖尿病患者^[6]。

       多項(xiàng)臨床研究^[7、8]表明，我國超過半數(shù)T2DM患者血糖未達(dá)標(biāo)，因此對(duì)我國T2DM患者早期和長期管理顯得尤為緊迫。根據(jù)眾多國內(nèi)外糖尿病管理指南建議，****作為T2DM的首選治療藥物，若無禁忌證且能耐受，應(yīng)被一直保留于T2DM的治療方案中。然而，T2DM復(fù)雜的病理生理機(jī)制、不斷惡化的胰島功能、日益嚴(yán)重的心腎損傷等，使T2DM患者管理向多維度、復(fù)雜化發(fā)展。單藥治療僅能覆蓋部分病理生理異常，難以長期平穩(wěn)控制血糖，常需逐步增加不同作用機(jī)制的降糖藥物聯(lián)合治療才能保證血糖達(dá)標(biāo)。

       關(guān)于恒格列凈和瑞格列汀

       恒格列凈（瑞沁®）是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的新型SGLT2i，是“十二五”國家科技重大專項(xiàng)中糖尿病領(lǐng)域唯一獲批上市的1類化學(xué)創(chuàng)新藥^[9]。恒格列凈創(chuàng)新性地引入F原子和L-脯氨酸基團(tuán)，提高藥物穩(wěn)定性^[10]和藥物的生物活性^[11]。于2021年12月獲批上市，并成功進(jìn)入國家醫(yī)保目錄^[12]。

       瑞格列?。ㄈ饾商?reg;）是由恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的1類新藥，是中國首個(gè)自主研發(fā)的DPP-4抑制劑，于2023年6月獲批上市，適用于改善成人T2DM患者的血糖控制。2023年12月，該產(chǎn)品納入國家醫(yī)保目錄。

       參考文獻(xiàn)：

       1.Yang W, Wang Y, Jiang C, et al. Diabetes Obes Metab. 2024 Apr 15.

       2.2024ADA-Standards of Care in Diabetes—2024. Diabetes Care 1 January 2024; 47 (Supplement_1) S1–S321.

       3. 中國2型糖尿病防治指南（2020年版）中華糖尿病雜志 2021 年4 月第 13 卷第 4 期

       4. 成人2型糖尿病患者口服降糖藥物三聯(lián)優(yōu)化方案（****+二肽基肽酶4抑制劑+鈉?葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2抑制劑）中國專家共識(shí). 中國糖尿病雜志,2021,29(8):561-570.

       5. 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心 (cde.org.cn)，受理日期2023年9月27日

       6. International Diabetes Federation. The 10th edition of the diabetes atlas. https://diabetesatlas.org/en/resources/

       7. Chen R, Ji LN, Chen LM, et al. Glycemic control rate of T2DM outpatients in China：a multi ? center survey. Med Sci Monit，2015，21：1440?1446.

       8. Wang HP, Yao JJ, Xiao Y, et al. Organisational and individual characteristics associated with glycaemic control among patients with type 2 diabetes：cross?sectional study in China. BMJ Open， 2020，10：e036331.

       9. “重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)“十二五”第二批子課題立項(xiàng)的通知

       10. 繆正興,張仲明,李寶忠.L-脯氨酸的生產(chǎn)及其應(yīng)用[J].發(fā)酵科技通訊,2004(02):21-22.

       11. 邢莉,陳明杰,張翱.特殊基團(tuán)在藥物分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化中的應(yīng)用[J].中國藥物化學(xué)雜志,2021,31(07):541-555.

       12. 國家醫(yī)保局 人力資源社會(huì)保障部印發(fā)2023年版國家醫(yī)保藥品目錄(nhsa.gov.cn