STTT：南醫(yī)大張業(yè)偉團(tuán)隊(duì)使用工程化細(xì)胞外囊泡增強(qiáng)胰腺癌治療效果

熱門推薦：胰腺癌 , 纖維細(xì)胞 , 靶向調(diào)控 ,

作者：王聰來源：生物世界

2024-07-04

胰腺癌（Pancreatic cancer?）是一種高度侵襲性和致死性的惡性腫瘤，在所有癌癥類型中，它是癌癥相關(guān)死亡的第三大貢獻(xiàn)者。腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境（TME）之間的復(fù)雜關(guān)系影響著腫瘤的生長和對治療的抵抗。在TME中，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）參與調(diào)控胰腺癌的發(fā)病過程，包括腫瘤生長、免疫逃避、治療抵抗和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑。因此，靶向調(diào)控CAF是提高胰腺癌療效的潛在策略。

胰腺癌（Pancreatic cancer ）是一種高度侵襲性和致死性的惡性腫瘤，在所有癌癥類型中，它是癌癥相關(guān)死亡的第三大貢獻(xiàn)者。腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境（TME）之間的復(fù)雜關(guān)系影響著腫瘤的生長和對治療的抵抗。在TME中，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）參與調(diào)控胰腺癌的發(fā)病過程，包括腫瘤生長、免疫逃避、治療抵抗和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）重塑。因此，靶向調(diào)控CAF是提高胰腺癌療效的潛在策略。

近日，南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院張業(yè)偉教授團(tuán)隊(duì)在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：Engineered extracellular vesicles for targeted reprogramming of cancer-associated fibroblasts to potentiate therapy of pancreatic cancer 的研究論文。

該研究使用工程化細(xì)胞外囊泡實(shí)現(xiàn)了對腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）的靶向重編程，進(jìn)而調(diào)控胰腺癌的腫瘤微環(huán)境（TME），為提高胰腺癌患者的化療效果提供了一種全新策略。

Engineered extracellular vesicles for targeted reprogramming of cancer-associated fibroblasts to potentiate therapy of pancreatic cancer 研究論文

近年來，細(xì)胞外囊泡（EV）在細(xì)胞間通訊中的作用及其潛在的治療應(yīng)用引起了科學(xué)界的興趣。EV是由細(xì)胞釋放的一種膜結(jié)合的細(xì)胞囊泡，可將生物活性分子傳遞到受體細(xì)胞。EV可通過外源性負(fù)載將遺傳物質(zhì)或治療藥物運(yùn)送至靶點(diǎn)。此外，還可以對EV進(jìn)行修飾以提高其遞送效率和靶向特異性，這將使患者的治療結(jié)果最優(yōu)化。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）是一種具有多向分化潛能的干細(xì)胞，具有抗腫瘤和抗纖維化的特性。BMSC的臨床前和臨床效果已被廣泛研究，由于BMSC是自體干細(xì)胞，具有較高的安全性和最小的免疫排斥反應(yīng)。此外，BMSC是CAF的潛在來源之一。在腫瘤發(fā)展過程中，BMSC可募集到TME并分化為CAF。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡（BMSC-EV）具有歸巢能力，既具有細(xì)胞外囊泡的固有優(yōu)勢，又具有與BMSC相關(guān)的特性，有望成為靶向胰腺癌CAF的有效治療手段。通過對貨物成分的操作，結(jié)合對EV靶向能力的提高，將能夠?qū)⒅委熕幬锾禺愋赃f送到CAF，調(diào)節(jié)其功能并抑制其促腫瘤作用。這一策略是一種獨(dú)特的方法，可以阻斷CAF與癌細(xì)胞之間的相互作用，逆轉(zhuǎn)纖維化TME，從而提高治療效果。

miRNA是一類非編碼小分子RNA，通過與mRNA的3′-UTR區(qū)結(jié)合，抑制基因翻譯或下調(diào)靶基因水平，參與調(diào)控疾病的發(fā)生發(fā)展。之前的研究表明，miR-138-5p可以利用多種機(jī)制抑制癌細(xì)胞，從而阻止癌癥進(jìn)展。此外，miR-138-5p能夠抑制ZEB2的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)肺上皮細(xì)胞的纖維化表型。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）來源的EV中的miR-138-5p可靶向SIRT1基因，抑制人真皮成纖維細(xì)胞的增殖和遷移，下調(diào)NF-κB、α-SMA和TGF-β1的水平。然而，之前并沒有關(guān)于miR-138-5p在CAF中的功能的研究。

吡非尼酮（PFD）是一種抗纖維化藥物，用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）。PFD在不同的動物模型中均具有抗炎、抗纖維化和抗氧化功能。此外，在腫瘤治療中，PFD被證明可以有效地抑制TGF-β的表達(dá)，從而抑制CAF的活化和膠原的產(chǎn)生，從而阻止腫瘤的進(jìn)展。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)旨在開發(fā)工程化細(xì)胞外囊泡，用于靶向重編程腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）并調(diào)節(jié)胰腺癌中的腫瘤微環(huán)境（TME）。

研究團(tuán)隊(duì)將從骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）獲得的EV上裝載了miR-138-5p和抗纖維化藥物吡非尼酮（PFD），并使用整合素α5靶向肽進(jìn)行表面修飾——命名為IEV-PFD/138，，以重編程CAF并抑制其促腫瘤生成作用。整合素α5 靶向肽修飾增強(qiáng)了EV靶向CAF的能力。miR-138-5p直接抑制了FERMT2-TGFBR1復(fù)合物的形成，從而抑制TGF-β信號通路的激活。此外，miR-138-5p通過直接靶向FERMT2-PYCR1復(fù)合物抑制脯氨酸介導(dǎo)的膠原蛋白合成。EV中的miR-138-5p和PFD的組合協(xié)同促進(jìn)了CAF重編程，并抑制了CAF的促癌作用。使用原位富含基質(zhì)和患者來源的異種移植小鼠模型進(jìn)行的臨床前實(shí)驗(yàn)同樣取得了有希望的結(jié)果。特別是，IEV-PFD/138有效地對CAF進(jìn)行了重編程和TME重塑，從而降低了腫瘤壓力，增強(qiáng)了吉西他濱灌注，改善了腫瘤缺氧，并提高了癌細(xì)胞對化療的敏感性。