恒瑞從Follower變leader？

熱門推薦： M7824 , PD-L1/TGF-β雙抗 , 恒瑞 ,

作者：無(wú)言來(lái)源：生物制藥小編

2024-07-09

近日恒瑞在《Cancer Cell》期刊上帶來(lái)了PD-L1/TGF-β雙抗SHR-1701新的臨床數(shù)據(jù)（TRAILBLAZE），在不可切除的Ⅲ期NSCLC患者中，新輔助SHR-1701聯(lián)合化療（隨后進(jìn)行手術(shù)或放療）顯示出具初步積極的療效和可耐受的安全性。有25%的患者實(shí)現(xiàn)了手術(shù)轉(zhuǎn)化。

“Fast Follow”是恒瑞一直以來(lái)在新藥研發(fā)上貫徹的策略，憑借強(qiáng)大的執(zhí)行效率，恒瑞在實(shí)現(xiàn)這一模式的關(guān)鍵要素Fast上尤其突出，在多個(gè)熱門靶點(diǎn)和賽道的跟進(jìn)速度，恒瑞都努力做到了第一。

不過(guò)對(duì)于新興的藥物形式/靶點(diǎn)，有時(shí)候跟的越緊，面臨的風(fēng)險(xiǎn)越大，這在因M7824而備受追捧的PD-L1/TGF-β雙抗組合上得到充分體現(xiàn)。

在2021年M7824慘遭四連敗后，PD-L1/TGF-β的藥物研發(fā)被陰霾籠罩，這個(gè)組合是否成藥的前景大打折扣。

但面對(duì)先鋒默克的隱退，恒瑞仍選擇前行，近日在《Cancer Cell》期刊上帶來(lái)了PD-L1/TGF-β雙抗SHR-1701新的臨床數(shù)據(jù)（TRAILBLAZE），在不可切除的Ⅲ期NSCLC患者中，新輔助SHR-1701聯(lián)合化療（隨后進(jìn)行手術(shù)或放療）顯示出具初步積極的療效和可耐受的安全性。有25%的患者實(shí)現(xiàn)了手術(shù)轉(zhuǎn)化。

該項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，在接受新輔助聯(lián)合治療的主要隊(duì)列患者(n=97)中，兩項(xiàng)主要終點(diǎn)目標(biāo)（誘導(dǎo)后ORR和18個(gè)月EFS率）均達(dá)到，誘導(dǎo)后的客觀緩解率（ORR）為58%，18個(gè)月無(wú)事件生存率(EFS)為56.6%)。27例(25%)患者接受了手術(shù)治療，均達(dá)到R0切除。

Table 2. Objective tumor response

M7824被雪藏

M7824是德國(guó)默克率先開(kāi)發(fā)出了一款PD-L1/TGF-β雙抗藥物，2018年ASCO上的驚艷亮相讓大家記住了這款藥物。

雖然PD-1/PD-L1抗體已被批準(zhǔn)用于治療多種晚期癌癥，但是不到20%的有效率仍叫人難以滿意。而在ASCO上報(bào)告的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)中，M7824大大提高了PD-1/PD-L1單抗治療的響應(yīng)率。

在PD-L1陽(yáng)性患者群體（PD-L1不小于1%）中，M7824的總體緩解率（ORR）達(dá)到了40.7%。而在PD-L1高表達(dá)的NSCLC患者群體（PD-L1不小于80%）中的ORR更是高達(dá)71.4%，而PD-1通常只有29-44%。另外在HPV相關(guān)腫瘤中，M7824的ORR高達(dá)41.7%，PD-1通常只有15-20%。此后，M7824成為眾星捧月的明星藥物，下一代PD-1、升級(jí)版PD-1、超級(jí)抗體等各種響亮名頭加身。

這而一驚艷臨床數(shù)據(jù)不僅在2019年吸引了GSK斥總價(jià)37億歐元獲得M7824的共同開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權(quán)益，更是刺激國(guó)內(nèi)一大批企業(yè)投身開(kāi)發(fā)。

恒瑞首當(dāng)其沖，快速跟進(jìn)了這個(gè)組合。2018年7月，SHR-1701獲得國(guó)家藥監(jiān)局的一期臨床試驗(yàn)批件，這是國(guó)內(nèi)第一個(gè)、全球第二個(gè)進(jìn)入臨床階段的PD-L1/TGF-β雙抗，進(jìn)度在國(guó)內(nèi)一眾跟進(jìn)者中最為領(lǐng)先。

SHR-1701在結(jié)構(gòu)類似于M7824，都是anti-PD-L1和TGF-βRII胞外結(jié)構(gòu)域的融合蛋白，同時(shí)阻斷PD-1/PD-L1和TGF-β。

SHR-1701的結(jié)構(gòu)

不過(guò)到2021年，M7824的境遇開(kāi)始急轉(zhuǎn)直下，在四項(xiàng)臨床中接連宣告失敗。

2021年1月15日，M7824在經(jīng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后疾病進(jìn)展微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)/錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)實(shí)體瘤患者Ⅱ期臨床研究中未顯示出抗腫瘤活性而以失敗告終。

2021年1月20日，德國(guó)默克宣布終止M7824的肺癌Ⅲ期臨床試驗(yàn)。獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)控委員會(huì)認(rèn)為，M7824不太可能擊敗K藥達(dá)到主要療效終點(diǎn)，隨后公司決定提前終止該臨床試驗(yàn)。

2021年3月16日，M7824二線治療膽管癌Ⅱ期臨床NTR@PID BTC047未達(dá)到主要終點(diǎn)，M7824單藥治療的客觀緩解率僅為10.1%，試驗(yàn)宣告失敗。

M7824單藥的臨床失敗使得默克對(duì)M7824聯(lián)合化療一線治療膽管癌臨床試驗(yàn)難以抱有希望。2021年8月23日，默克認(rèn)為不太可能達(dá)到總生存率終點(diǎn)，決定終止該聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)。

M7824一路四連敗也觸發(fā)了葛蘭素史克與默克合作協(xié)議的終止。從此以后，已經(jīng)極少見(jiàn)到關(guān)于該管線的公開(kāi)報(bào)道，雖然默克并未明確表示徹底放棄該管線，但自2022年來(lái)，M7824再未在默克的在研管線中出現(xiàn)過(guò)。

Our pipeline

恒瑞的獨(dú)自探索

默克的退出，留給追隨者的只剩下迷茫，如何發(fā)掘PD-LI/TGF-β這個(gè)組合的成藥價(jià)值，已經(jīng)沒(méi)有人能指明方向，恒瑞只能獨(dú)自摸索。

據(jù)恒瑞醫(yī)藥2023年年報(bào)披露，目前SHR-1701仍有9項(xiàng)臨床試驗(yàn)在推進(jìn)，其中絕大多數(shù)為與其他藥物的聯(lián)用，只有一項(xiàng)是單藥臨床。

雖然恒瑞并未因此泄氣，但是近兩年來(lái)也有多項(xiàng)SHR-1701的臨床被放棄了。

對(duì)比2022年，有3項(xiàng)臨床試驗(yàn)已從恒瑞2023年的年報(bào)中消失，包括，SHR-1701聯(lián)合(化療+貝伐珠單抗)針對(duì)EGFR突變晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的III期臨床、SHR-1701聯(lián)合(吉西他濱+白蛋白紫杉醇)晚期/轉(zhuǎn)移性胰腺癌的Ⅱ期臨床SHR-1701單藥針對(duì)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的Ⅰ期臨床。

附表 5-在研創(chuàng)新藥主要臨床研發(fā)管線(截至2024年3月31日)